Die kurios verquere Gedankenwelt der modRNA Gläubigen Teil 2
Irinas bzw. BioNTechs Geständnis des Vorsatzes: Non-Immunotherapy Application of LNP-mRNA: Maximizing Efficacy and Safety doi: 10.3390/biomedicines9050530
Hier ein weiterer Artikel aus der Reihe: Die kurios verquere Gedankenwelt der modRNA Gläubigen.
Irinas bzw. BioNTechs Geständnis des Vorsatzes: Non-Immunotherapy Application of LNP-mRNA: Maximizing Efficacy and Safety doi: 10.3390/biomedicines9050530
Vlatkovic I. Non-Immunotherapy Application of LNP-mRNA: Maximizing Efficacy and Safety. Biomedicines. 2021 May 10;9(5):530. doi: 10.3390/biomedicines9050530. PMID: 34068715; PMCID: PMC8151051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068715/
Diesmal ein Paper aus dem Hause BioNTech selbst und das aus dem Jahr 2021, also während die Schlumpfung bereits lief.
Was hat die Autorin Irena Vlatkovic, und somit auch ihre Firma BioNTech, zu diesem Zeitpunkt bereits gewusst und so vor sich hingeschwurbelt?
https://www.linkedin.com/in/irena-vlatkovic-82b385280/?originalSubdomain=de
Wie gewohnt, kürze ich das Paper auf die Highlights, übersetze diese und kommentiere den Inhalt bzw. ergänze Kontext, den der Autor selbst unterschlagen hat.
ACHTUNG: Nüchtern nur schwer zu ertragen! Schokolade zum Trost bereitlegen!
Abstract:
EN: “Longknown benefits of mRNA-based technologies consisting of relatively simple and fast engineering of mRNA encoding for antigens and proteins of interest, no genomic integration, and fast and efficient manufacturing process compared with other biologics have been verified, thus establishing a basis for a broad range of applications. The intrinsic immunogenicity of LNP formulated in vitro transcribed (IVT) mRNA is beneficial to the LNP-mRNA vaccines. […] This review summarizes our current understanding of immune activation induced by mRNA, IVT byproducts, and LNP.”
DE: "Die seit langem bekannten Vorteile der mRNA-basierten Technologien, die darin bestehen, dass die mRNA, die für Antigene und Proteine von Interesse kodiert, einfach und schnell hergestellt werden kann, dass keine genomische Integration erforderlich ist und dass der Herstellungsprozess im Vergleich zu anderen Biologika schnell und effizient ist, haben sich bestätigt und bilden die Grundlage für ein breites Spektrum von Anwendungen. Die intrinsische Immunogenität von LNP-formulierter in vitro transkribierter (IVT) mRNA ist für die LNP-mRNA-Impfstoffe von Vorteil. [...] Diese Übersicht fasst unser derzeitiges Verständnis der durch mRNA, IVT-Nebenprodukte und LNP induzierten Immunaktivierung zusammen."
Was direkt im Abstract auffällt ist, dass die Autorin von mRNA redet und nicht von modRNA. DAS sind aber zwei paar Schuhe, wie wir mittlerweile gelernt haben. Ich frage mich daher an dieser Stelle, worüber genau redet die Frau da eigentlich? Spielt sie das übliche Hütchenspiel: Wir reden von mRNA und nutzen dann modRNA/modmRNA? Oder redet sie wirklich nur von echter bio-mRNA, die man im Hause BioNTech aber gerne auch schon mal uRNA, also Uracil-RNA nennt?
Und was definiert Irena als lange. Lange ist doch ein sehr ungenauer Begriff, regelrecht unwissenschaftlich. Seit wann kennt man die angeblichen Vorteile der modRNA Technologien? Normalerweise würde da ein Seit 10 Jahren oder seit den 90er Jahren oder was auch immer stehen. Aber „lange“? Eine hohle Phrase, die ich als Reviewer angestrichen hätte und um eine genaue Spezifikation gebeten hätte.
Das mit der nicht stattfindenden genomischen Integration, ja, da hat sie theoretisch Recht, wenn 1. Die Verunreinigung durch denn ach so einfachen Herstellungsprozess nicht wären 2. die Verunreinigungen bzw. Fragmente des Produktes oder der Verunreinigungen allein nicht bereits Schaden anrichten könnten ohne zu integrieren.
https://drbine.substack.com/p/integriert-die-plorre-nun-oder-nicht
Mit der intrinsischen Immunogenität meint sie wohl, dass die kationischen Nanolipide, aufgrund ihres Verhaltens als leichte bis mittlere Säuren, einen Entzündungsprozess durch die Übersäuerung der Zellen anstoßen?
https://drbine.substack.com/p/offensichtliche-zytotoxizitat-und
Obwohl das natürlich noch zu diskutieren wäre, denn in einigen Tierversuchen muss man da mit Endotoxinen nachhelfen:
https://drbine.substack.com/p/sind-die-kationischen-nlp-nun-inflammatorisch
Immerhin, dieses Review, aus den Hause BioNTech und höchstwahrscheinlich von der Firma abgesegnet, umfasst das Wissen der Firma zum Zeitpunkt des Erscheinens im April 2021. ALLES was darin steht, kann also auch gegen sie verwendet werden vor Gericht, würde ich vermuten.
Der Abstract ließ mich jedoch bereits verwirrt zurück. Wovon redet die Frau? mRNA oder modRNA? Sie erwähnt die Modifikationen in einem späteren Teil des Reviews (5.1). Das löst aber nicht mein Problem, dass ich keine Ahnung habe, von welcher Substanz die Dame in den Kapiteln davor redet. Vielleicht ist das auch Absicht? Als Reviewer hätte ich an dieser Stelle um Klarstellung gebeten.
Dieses Problem erinnert ein wenig an Schrödinger Katze, denn die mRNA von der Irena da redet kann mRNA/uRNA/bio-mRNA oder modRNA/modmRNA sein. Ohne eine Klarstellung der Substanz wird die weitere Interpretation des Textes echt schwierig, denn bio-mRNA und ultrareiner Form wäre unter Umständen schon OK, schätze ich, nur eben nicht die modifizierte Variante oder mRNA/uRNA/bio-mRNA mit DNA Verunreinigungen.
Man redet in diesem Review möglicherweise von einer idealisierten Form des Produktes, wie in der Physik, wo man alles idealisiert betrachtet, was aber nie der Realität entspricht. Ich erinnere mich an Augenblicke, in denen der Physikprof Pi mit 3 wegkürzte. SO kommt mir das aktuell in diesem Review vor. Man redet von einem perfekten, ultrareinen mRNA-Produkt, ohne Verunreinigungen, Bruchstücke, Reste der Produktion, mit perfekten, sauberen, strukturell perfekt einheitlichen, ultrareinen Bestandteilen des LNP? Ein Zustand, der aktuell nicht erreicht werden kann?
Introduction
EN: “The host immune system recognizes and responds to viral infections. Key responders of the innate immune system in anti-viral defense are pattern recognition receptors (PRRs) that target viral genomic DNA and RNA, such as single-stranded RNA (ssRNA) and double-stranded RNA (dsRNA). […] (m)RNA-based vaccines and therapeutics activate the immune system through the same mechanisms based on PRR recognition.”
DE: "Das Immunsystem des Wirts erkennt virale Infektionen und reagiert darauf. Schlüsselreaktionen des angeborenen Immunsystems bei der Virenabwehr sind Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die auf virale genomische DNA und RNA, wie einzelsträngige RNA (ssRNA) und doppelsträngige RNA (dsRNA), abzielen. (m)RNA-basierte Impfstoffe und Therapeutika aktivieren das Immunsystem über dieselben Mechanismen, die auf der Erkennung von PRRs beruhen."
DAS erinnert mich an diese Stelle in „Project Lightspeed“
„Es war nur eine kleine Ausbuchtung in der Kurve, aber sie zeigte, dass eine Immunantwort vor sich ging […] Diese Daten besagten noch nicht, dass die vom Lightspeed-Team entwickelten Konstrukte eine Reaktion der T-Zellen ausgelöst hatten“ (S. 176)
Auf was genau hat das Immunsystem da eigentlich reagiert? Hat man das mittlerweile herausgefunden? Zu Vertragsabschluss war das ja noch nicht der Fall:
„Der teilnehmende Mitgliedsstaat erkennt ferner an, dass die langfristigen Auswirkungen und die Wirksamkeit des Impfstoffs derzeit nicht bekannt sind und dass der Impfstoff unerwünschte Wirkungen haben kann, die derzeit nicht bekannt sind. (ttps://d7694293-ffb8-4ed0-a014-3581d49070e4.usrfiles.com/ugd/d76942_5af19ff7389d405585ae0c9db50eb306.pdf (S. 17 Artikel 1))”
Worauf reagiert das Immunsystem nach der Schlumpfung wirklich? Auf das Lipid und die damit einhergehende Übersäuerung die zur Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine und ROS führt oder wirklich auf das anschließend hergestellte Protein? Sind Antikörper gegen das hergestellte Protein möglicherweise eher ein Beiprodukte aufgrund der durch die Übersäuerung angestoßenen Immunkaskade?
Auch wenn die Autorin an dieser Stelle tatsächlich über mRNA/uRNA/bio-mRNA zu sprechen scheint, spricht sie doch das Problem der bekannten Kontaminationen durch dsRNA und DNA an. Diese, in Cormirnaty bis zu 30% enthaltenen Kontaminationen, würden eine Immunreaktion wie bei einem viralen Infekt erzeugen, selbst bei Verwendung von modRNA/modmRNA. Worauf hat das Immunsystem somit nach der Schlumpfung wirklich reagiert?! Weiß das überhaupt irgendjemand?
Diese Passage zeigt aber, dass BioNTech durchaus weiß, wie die dsRNA oder DNA in der Formulierung wirken: Sie aktivieren das Immunsystem über Mustererkennungsrezeptoren (PRRs). Harmlos können diese Verunreinigungen also auf keinen Fall jemals sein.
Dennoch ist man der Meinung:
EN: “LNP-mRNA prophylactic vaccines and immunotherapy applications can overall benefit from adjuvant effects on immune activation through PRRs.”
DE: „Prophylaktische LNP-mRNA-Impfstoffe und Immuntherapieanwendungen können insgesamt von Adjuvans-Effekten auf die Immunaktivierung durch PRRs profitieren.“
Weil Übersäuerung und positive Ladungen was Gutes sind? Weil sie Panikreaktionen der Zelle Reaktionen hervorrufen, die aussehen, als wenn das Produkt wirken würde wie es soll und nicht nur irgendeine undefinierbare Zellreaktion hervorruft?
EN: “When LNP-encapsulated mRNA enters the cytoplasm, the cellular translational machinery reads the protein of interest from LNP-delivered mRNA matrices. The therapeutic protein is modified post-translationally in a host-cell specific manner, which is one of the major advantages compared with enzyme replacing therapies (ERT) that directly utilize protein administration”
DE: "Wenn LNP-verkapselte mRNA in das Zytoplasma gelangt, liest die zelluläre Translationsmaschinerie das Protein von Interesse aus den LNP-gelieferten mRNA-Matrizen. Das therapeutische Protein wird posttranslational in einer wirtszellspezifischen Weise modifiziert, was einer der Hauptvorteile im Vergleich zu Enzymersatztherapien (ERT) ist, bei denen das Protein direkt verabreicht wird.“
Das klingt zu schön um wahr zu sein. Wie genau geschieht diese posttranslationale Modifikation im Zytoplasma eigentlich? Woher weiß die Zelle, bei zellfremden, nicht menschlichen Proteinen, was sie zu tun hat? Magie? Hat man das mittlerweile verstanden oder hofft man an der Stelle einfach nur, die Zelle/ Mutter Natur wird es schon irgendwie richten?
Ich habe in Zellbiologie noch gelernt, dass Transmembranproteine im Golgi-Apparat hergestellt werden. Mediziner lernen wohl, dass diese Proteine im Zytoplasma produziert und im Golgi modifiziert werden, was dem, was im Campbell steht, der Bibel der Biologie, widerspricht. Dazu hatte ich mich schon in diesem Substack geäußert:
https://drbine.substack.com/p/die-kurios-verquere-gedankenwelt
Seitdem bin ich der Lösung dieses Problems keinen Schritt nähergekommen. Auch in diesem Paper, genau wie in den anderen modRNA-Papern, die ich bisher gelesen habe, scheint man von einer Produktion im Zytoplasma auszugehen und einer spontanen, magischen posttranslationalen Modifikation und einer korrekten Proteinfaltung trotz veränderter Bauanleitung (mRNA). Die Natur wird es schon mit ihren magischen Fähigkeiten wunschgemäß richten, passt scho, und wenn nicht, nicht BioNTechs Problem, sondern das Problem des Patienten, der ist ja die Fabrik.
Eine recht naive und beschränkte Sichtweise mit ziemlich viel Gottvertrauen in die Zellbiologie, würde ich sagen.
IVT mRNA und Nebenprodukte induzieren Immunaktivierung
EN: “IVT mRNA is designed to resemble natural mRNAs while engineering maximal possible benefits in translational properties and pharmacodynamics, as well as mRNA stability and safety. However, the IVT reaction components and conditions can lead to a production of not only the mRNA of interest, but also of diverse amounts of immunostimulatory byproducts/contaminants such as dsRNA. In addition, one must ensure that contaminant levels such as lipopolysaccharides (LPS)/endotoxin are absent or below well-established safety thresholds.”
EN: "IVT-mRNA ist so konzipiert, dass sie natürlichen mRNAs ähnelt und gleichzeitig die größtmöglichen Vorteile in Bezug auf Translationseigenschaften und Pharmakodynamik sowie mRNA-Stabilität und Sicherheit bietet. Die IVT-Reaktionskomponenten und -bedingungen können jedoch dazu führen, dass nicht nur die gewünschte mRNA, sondern auch verschiedene Mengen an immunstimulierenden Nebenprodukten/Verunreinigungen wie dsRNA produziert werden. Darüber hinaus muss sichergestellt werden, dass Verunreinigungen wie Lipopolysaccharide (LPS)/Endotoxin nicht vorhanden sind oder unter den etablierten Sicherheitsschwellenwerten liegen.“
Also selbst IVT, also in vitro transkribierte mRNA kann verunreinigt sein mit dsRNA, die dann über PRRs das Immunsystem aktiviert. Das bekannte T7-Polymerase Problem, dass diese gerne dsRNA als Beiprodukt herstellt.
Dass Endotoxine ebenfalls ein Problem sind, gibt man hier also zu. Warum bitte sind dann sämtliche Endotoxinmesswerte aller Analysen, die jemals über FOIA erfragt wurden, geschwärzt? Warum misst man mit LAL, obwohl dieser Test nicht zuverlässig ist bei LNP-Formulierungen, wenn man doch weiß, dass Endotoxine ein Sicherheitsproblem sind?
Ein besonderes Geschmäckle bekommt die Warnung vor Endotoxinen, wenn man bedenkt, dass diese als bevorzugtes Adjuvans in einem BioNTech eigenen Patent (https://patents.google.com/patent/WO2021213945A1/en) genannt werden (Danke an Geoff Pain für den Hinweis).
EN: "Examples of adjuvants include, without limitation, LPS, GP96, CpG oligodeoxynucleotides, growth factors, and cytokines, such as monokines, lymphokines, interleukins, chemokines. The cytokines may be IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, IL12, IFNα, IFNγ, GM-CSF, LT-a. Further known adjuvants are aluminium hydroxide, Freund's adjuvant or oil such as Montanide® ISA51. Other suitable adjuvants for use in the present disclosure include lipopeptides, such as Pam3Cys."
DE: "Beispiele für Adjuvantien sind unter anderem LPS, GP96, CpG-Oligodeoxynukleotide, Wachstumsfaktoren und Zytokine, wie Monokine, Lymphokine, Interleukine und Chemokine. Die Zytokine können IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, IL12, IFNα, IFNγ, GM-CSF, LT-a sein. Weitere bekannte Adjuvantien sind Aluminiumhydroxid, Freund's Adjuvans oder Öl wie Montanide® ISA51. Andere geeignete Adjuvantien zur Verwendung in der vorliegenden Offenbarung sind Lipopeptide wie Pam3Cys."
Endotoxine laufen wissenschaftlich unter verschiedenen Begriffen. Babylonische Sprachverwirrung, könnt man sagen. Endotoxine werden auch gerne Lipopolysaccharide (LPS) genannt.
Einerseits muss also die Endotoxinmenge unter einem gewissen Grenzwert bleiben, andererseits sind sie aber tolle Adjuvantien auf die man daher mit einem vollkommen ungeeigneten Test (LAL) teils (nicht) getestet hat. Rentschler hat sich den Test eine Zeitlang gespart und deshalb eine Rüge von der FDA kassiert (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/rentschler-slapped-form-483-citing-lax-manufacturing-procedures).
Unter IVT wird in dieser Passage sowohl Verfahren 1 (über PCR/Synthese?) als auch Verfahren 2 (zellfreie Kultur/verflüssigte E.Coli Leichen) zusammengefasst, obwohl beides sehr unterschiedliche Produktionsverfahren sind, die aber beide in vitro stattfinden. Bei PCR sollte es nur das dsRNA Problem geben, bei zellfreier Kultur zusätzlich das Endotoxinproblem. Auch hier ist die Autorin ungenau, etwas, was ich als Reviewer bemängelt hätte. Ich hätte um eine Aufschlüsselung der gemeinten IVT Methoden gebeten.
Was meint die Autorin, dass die transkribierte mRNA dem natürlichen Produkt ähnelt? Meint sie damit die Codonoptimierung, die die 2D und 3D Struktur der mRNA komplett verändert und damit die Proteinfaltung verändern kann? Auch hier drückt sich die Autorin sehr schwammig und ungenau aus, regelrecht unwissenschaftlich.
EN: “The LNP-mRNA features to consider are: (1) mRNA modification/sequence/structure, (2) manufacturing of mRNA and IVT reaction byproducts/contaminants, and (3) features of the used LNP. The immune system can be activated by sensing RNA products and byproducts of IVT reaction by host PRRs.”
DE: "Die zu berücksichtigenden LNP-mRNA-Merkmale sind: (1) mRNA-Modifikation/Sequenz/Struktur, (2) Herstellung von mRNA und IVT-Reaktionsnebenprodukten/Verunreinigungen und (3) Eigenschaften des verwendeten LNP. Das Immunsystem kann durch die Erkennung von RNA-Produkten und Nebenprodukten der IVT-Reaktion durch PRRs des Wirts aktiviert werden."
DAS ist spannend und muss genaustens auseinandergenommen werden, bzw. wurde bereits in diversen Susbtacks untersucht. Was weiß BioNTech über die Problemzonen ihres Produktes, und hat diese dennoch geflissentlich irgnoriert?
(1) mRNA-Modifikation/Sequenz/Struktur
Was hier lapidar mit drei Worten aufgezählt wird, habe ich bereits in zwei ausführlichen Artikel hergeleitet und beschrieben, auf welche ich an dieser Stelle verweise:
https://drbine.substack.com/p/ugurs-grenzdebile-schwachsinnsideen-0ea
https://drbine.substack.com/p/ugurs-grenzdebile-schwachsinnsideen-56a
BioNTech weiß also, dass die Modifikation der Sequenz und der Struktur der mRNA ein gefährliches Gebiet ist, und hat es dennoch getan.
(2) Herstellung von mRNA und IVT-Reaktionsnebenprodukten/Verunreinigungen
Man weiß, dass die Verwendung von T7-Polymerase selbst bei Synthese ein Problem mit dsRNA-Verunreinigungen und somit möglicher RNAi-Reaktionen hat und das ist nur Verfahren 1, welches für die Studienmedikation verwendet wurde. Bei Verfahren 2 kommen noch weitere Nebenprodukte (Plasmid, dsDNA Bruchstücke, dsRNA, RNA Bruchstücke, Endotoxine/LPS) hinzu. Auch dazu haben ich und andere sich bereits sehr ausführlich geäußert:
https://drbine.substack.com/p/integriert-die-plorre-nun-oder-nicht
https://drbine.substack.com/p/project-lightspeed-ironieeinmal-mit-18b
Das Problem war als 2021 BioNTech bereits bekannt, wird aber mit wenigen, lapidaren Worten in einem Nebensatz abgehandelt.
(3) Eigenschaften des verwendeten LNP
Auch dazu habe ich bereits mehrere Artikel geschrieben. Man von Seiten BioNTechs sogar die Behörden rotzfrech angelogen, um ein komplett ungeeignetes Lipid (ALC-0315) zum Einsatz zu bringen, von dem man wusste, dass es komplett ungeeignet war:
https://drbine.substack.com/p/offensichtliche-zytotoxizitat-und
https://drbine.substack.com/p/kationische-nanolipide-was-die-hersteller
https://drbine.substack.com/p/sind-die-kationischen-nlp-nun-inflammatorisch
Auch das, lapidar abgehandelt mit wenigen Worten in einem Nebensatz. Wird schon keinem auffallen.
Der Rest des Kapitels ist mir einerseits zu komplex, ich habe keine Ahnung von diesen Pathways. Andererseits weiß ich nicht, wovon Irina labert, denn sie redet vom modRNA. Ist die beschriebene Immunreaktion also für bio-mRNA/uRNA/mRNA oder modRNA/modmRNA/mRNA? Ich weiß es nicht genaus. Wäre das Schaubild für modRNA/modmRNA/mRNA, wären die TLR geblendet und würden nicht reagieren, das ist der Sinn der Modifikation. Ist das Schaubild aber für modRNA/modmRNA/mRNA, was mir so erscheint, da von U-reicher mRNA die Rede ist, so ist es nutzlos, weil diese Art Produkt in der Realität nicht zum Einsatz kommt.
Dazu läuft eine Twitter Diskussion, vielleicht hat da jemand eine Idee:
https://twitter.com/NarfGb/status/1721501282622443956
Interessant für mich ist eigentlich nur in der Bildunterschrift, was wohl passiert, laut BioNTech, wenn sich dsRNA Verunreinigungen im Produkt befinden:
EN: “In the cytoplasm, 50ppp dsRNA and 50pp dsRNA are recognized by RIG-I, and long dsRNA by MDA5. Both pathways lead to the additional increase in NF-kB, IRF3, and IRF7. Moreover, dsRNA can also activate the inflammasome through NLRP1 or NLRP3, leading to the cleavage of pro-IL-1β and pro-IL-18 by caspase 1 and IL-1β and IL-18 release, or a GSDMD cleavage followed by pyroptosis.”
DE: “Im Zytoplasma werden 50ppp dsRNA und 50pp dsRNA von RIG-I erkannt, und lange dsRNA von MDA5. Beide Wege führen zu einem zusätzlichen Anstieg von NF-kB, IRF3 und IRF7. Darüber hinaus kann dsRNA auch das Inflammasom durch NLRP1 oder NLRP3 aktivieren, was zur Spaltung von pro-IL-1β und pro-IL-18 durch Caspase 1 und zur Freisetzung von IL-1β und IL-18 oder zu einer GSDMD-Spaltung gefolgt von Pyroptose führt."
Ich behaupte nicht, diesen Satz wirklich zu verstehen. ABER es scheint mir, als wenn dsRNA schlussendlich zu einer Reaktion führt, die man Pyoroptose nennt.
Pyroptose (musste ich googeln). Laut Doccheck ist Pyroptose „eine inflammatorische Variante des programmierten Zelltods. Sie wird besonders nach starken bakteriellen Infektionen aktiviert, um eine schnelle Immunreaktion auszulösen.“ (https://flexikon.doccheck.com/de/Pyroptose)
DAS klingt mir schwer nach dsRNA-Verunreinigungen töten Zellen durch eine schnelle Immunreaktion.
DAS klingt mir schwer nach, dsRNA- Verunreinigungen sind STRIKT ZU VERMEIDEN!!!
Und das weiß man bei BioNTech, daher hat man Verunreingungen durch DNA und dsRNA durch Hütchenspiele beim Nachweis zu verbergen versucht.
Kevin McKernan, erklärt das kurz in diesem Video:
Das Dokument, das Kevin erklärt, findet man unter diesem Link:
https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-3390-11.pdf
EN: “The mechanisms described above suggest that the crude, non-purified IVT reaction containing non-optimized mRNA formulated to LNP-mRNA therapeutics can cause a boost and potential overreaction of the immune response, which may result in a decrease in translation, RNA degradation, and even apoptosis of the targeted cells. Thus, mRNA optimization and purification are crucial steps towards the development of LNPmRNA with enhanced pharmacological and beneficial safety profile for mRNA-based non-immunotherapy applications.”
DE: „Die oben beschriebenen Mechanismen deuten darauf hin, dass die rohe, nicht gereinigte IVT-Reaktion mit nicht optimierter mRNA, die zu LNP-mRNA-Therapeutika formuliert wurde, einen Anstieg und eine potenzielle Überreaktion der Immunantwort verursachen kann, was zu einem Rückgang der Translation, RNA-Abbau und sogar Apoptose der Zielzellen führen kann. Daher sind mRNA-Optimierung und -Reinigung entscheidende Schritte auf dem Weg zur Entwicklung von LNPmRNA mit einem verbesserten pharmakologischen und vorteilhaften Sicherheitsprofil für mRNA-basierte Nicht-Immuntherapie-Anwendungen.“
Langsam wird an dieser Stelle klar, worüber die Autorin redet und womit sie mit ihrer Argumentation hinaus wird. Sie verkauft die Optimierung der bio-mRNA/uRNA/mRNA als essentiell für das Funktionieren der Produkte und das obige Schaubild war wirklich für bio-mRNA/uRNA/mRNA und somit nutzlos für die Realität. Sie will damit nur zeigen, dass man zwangsweise optimieren muss. Verschweigt dabei aber die mit der Optimierung einhergehenden Probleme.
Auch auffällig, hier wird von „vorteilhaften Sicherheitsprofil für mRNA-basierte Nicht-Immuntherapie-Anwendungen“ geredet. Man klammert also die Sumpfsuppe direkt aus der Argumentation aus. Alles, was nun folgt ist wichtig für diese Art Produkt AUSSER für die Sumpfsuppe, da sind diese Immunreaktionen super und gewünscht und wichtig.
3. LNP-induzierte Immunaktivierung
EN: „Stealth coating lipids such as polyethylene glycol (PEG)-lipid or polysarcosine (pSar) enable the control of physicochemical characteristics of the LNP-mRNA (e.g., particle size and the structure) and influence the circulation half-life of the particle.”
DE: „Tarnende-Lipide wie Polyethylenglykol (PEG)-Lipid oder Polysarcosin (pSar) ermöglichen die Kontrolle der physikalisch-chemischen Eigenschaften der LNP-mRNA (z.B. Partikelgröße und Struktur) und beeinflussen die Zirkulationshalbwertszeit des Partikels."
Hier wären wir beim unschönen Kapitel LNP-Korona, welches ich bereits ausführlich behandelt habe und daher hier nur kurz zusammenfassen werde. Die Details bitte hier nachlesen:
https://drbine.substack.com/p/kationische-nanolipide-was-die-hersteller
Das PEG-Schwänzchen des ALC-0159 hat Einfluss darauf, wie schwer die Nebenwirkungen sind. Ist das PEG-Schwänzchen zu kurz, gibt es mehr Nebenwirkungen. Das liegt möglicherweise daran, dass an ein langes PEG-Schwänzchen mehr Antikörper binden können, bzw. die Antikörper an ein langes PEG-Schwänzchen besser binden können. Daten dazu hat man bei BioNTech leider nicht erhoben. Man hat das ALC-0159 wahrscheinlich auch nicht im MS auf die PEG-Schwanzlänge hin untersucht, würde ich vermuten. Ob denen der Zusammenhang zwischen schweren Nebenwirkungen und PEG-Schwanzlänge bekannt ist, kann ich leider nicht sagen. Sollte man sie vor Gericht vielleicht einmal fragen.
Was die „Tarnung“ angeht, so ist damit möglicherweise die verschwiegene Korona der LNPs gemeint, welche sich aus körpereigenen Proteinen zusammensetzt. Auf diese Weise tarnen sich auch Viren vor dem Immunsystem. Je nach dem, welche Proteine an das LNP binden, kann das aber auch dazu führen, dass das LNP direkt in der Leber landet, wie bei Onpattro.
Ob das nun wirklich „Tarnung“ ist oder einfach eine geringere Nebenwirkungsrate durch schnellere und effizientere Entsorgung, kann ich nicht sagen. Die Partikel halten jedenfalls echt lange und wurden bis zu 28 Tage noch im Blut nachgewiesen (https://doi.org/10.1111/apm.13294). Das ist definitiv ziemlich stabil.
Was die Kontrolle der physikalisch-chemischen Eigenschaften der LNP-mRNA (z.B. Partikelgröße und Struktur) angeht, so variierte diese auch abhängig vom Milieu der Zellen (pH, Viskosität, Druck) und ist alles andere als einfach zu kontrollieren, sonst wäre der zugelassene Größenbereich nicht so irrsinnig groß:
Wie genau die physiologischen Eigenschaften Einfluss auf die LNPs nehmen, findet man hier:
https://drbine.substack.com/p/christies-twitter-lehrgang-zum-zeta
EN: “Depending on their characteristics, LNPs can cause various in vivo immune effects: activation of immune cells, inflammation, adaptive immune response, and in some cases, complement activation and complement activation-related pseudoallergy (CARPA) (Figure 2)”
DE: "Je nach ihren Eigenschaften können LNPs in vivo verschiedene Immunwirkungen hervorrufen: Aktivierung von Immunzellen, Entzündung, adaptive Immunantwort und in einigen Fällen Komplementaktivierung und komplementaktivierungsbedingte Pseudoallergie (CARPA) (Abbildung 2).“
Das Lustige an diesem Zitat, das hat man vergessen, den Regulatoren wie der EMA, mitzuteilen.
Ich habe mir das mühevoll selbst zusammengelesen und zusammengestückelt:
https://drbine.substack.com/p/kationische-nanolipide-was-die-hersteller
Hier steht alles rotzfrech drinnen.
CARPA Reaktionen
ABC – Reaktionen
Anti-PEG-Antikörper
Gut, Infusionsreaktionen, Opsonierungsreaktionen, Antikörperreaktionen, einschließlich IgA, IgM, IgE oder IgG oder einer Kombination davon, oder Reaktionen auf das PEG von einigen Lipiden oder PEG (https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682852/000119312518323562/d577473ds1.htm), töten der Macrophagen durch LNPs https://drbine.substack.com/p/kationische-nanolipide-sind-wohl
hat man an dieser Stelle vergessen…
EN: “LNP components as primarily responsible for the observed innate immune response. In the same study, more than 10-fold upregulation of at least one-third of 91 tested pro-inflammatory genes were observed indicating inflammation. Cationic lipid nanocarriers can also activate the NLRP3 component of the inflammasome and lead to inflammation.”
DE: "Es sind vor allem die LNP-Komponenten für die beobachtete angeborene Immunreaktion verantwortlich. In derselben Studie wurde eine mehr als 10-fache Hochregulierung von mindestens einem Drittel der 91 getesteten proinflammatorischen Gene beobachtet, was auf eine Entzündung hindeutet. Kationische Lipid-Nanocarrier können auch die NLRP3-Komponente des Inflammasoms aktivieren und zu Entzündungen führen.“
Inflammasom, das hatten wir schon in Abbildung 1. Das kann auch von dsRNA aktiviert werden und führt zu Pyroptose, also Zelltod.
Im Klartext, die LNPs führen zu massiven Entzündungen, welche die Zellen in den Zelltod schicken und sind die Komponenten, die für eine Immunreaktion sorgen.
Was genau hat man bei BioNTech eigentlich an dieser Stelle gemessen?!
„Es war nur eine kleine Ausbuchtung in der Kurve, aber sie zeigte, dass eine Immunantwort vor sich ging […] Diese Daten besagten noch nicht, dass die vom Lightspeed-Team entwickelten Konstrukte eine Reaktion der T-Zellen ausgelöst hatten“ (Project Lightspeed, S. 176)
Hat man möglicherweise eine Entzündungsreaktion ausgelöst durch die LNPs gemessen?
Zelltod durch LNPs klingt irgendwie ungesund.
Das weiß man bei BioNTech.
Daher hat man die EMA angelogen und behauptet, ALC-0315 wäre optimal für den Einsatz und hat dafür ein Paper zitiert, das genau das Gegenteil besagt:
https://drbine.substack.com/p/offensichtliche-zytotoxizitat-und
Die Puzzleteile klicken langsam zusammen und ergeben ein immer vollständigeres Bild von Vorsatz, Verschleierung und offenem Betrug.
Die wussten sogar vom Schweineversuchsmodell auf CARPA Reaktionen durch PEGylierte Lipide, haben ihn aber für ihr Produkt nicht durchgeführt:
Referenz 77:
Kozma GT, Mészáros T, Vashegyi I, Fülöp T, Örfi E, Dézsi L, Rosivall L, Bavli Y, Urbanics R, Mollnes TE, Barenholz Y, Szebeni J. Pseudo-anaphylaxis to Polyethylene Glycol (PEG)-Coated Liposomes: Roles of Anti-PEG IgM and Complement Activation in a Porcine Model of Human Infusion Reactions. ACS Nano. 2019 Aug 27;13(8):9315-9324. doi: 10.1021/acsnano.9b03942. Epub 2019 Aug 6. PMID: 31348638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31348638/
Das hat dann 2022 jemand anderes nachgeholt (https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-021-00495-y) und zwar mit Comirnaty. Eines der Schweine musste wiederbelebt werden.
Warum hat BioNTech diesen Versuch nicht vor der Massenimpfung durchgeführt?!
Zumal BioNTech weiß:
EN: “However, the development of infusion reactions highly depends on PEG characteristics as well as on immune system variability and previous PEG exposure in individuals.”
DE: "Die Entwicklung von Infusionsreaktionen hängt jedoch in hohem Maße von den PEG-Eigenschaften sowie von der Variabilität des Immunsystems und der früheren PEG-Exposition des Einzelnen ab."
Und weil 72% der Menschen Anti-PEG-Antikörper haben (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adtp.201900170), hat man sich sowohl die Tierversuche darauf gespart als auch die PEG-Schwanzlänge des ALC-0159 nicht normiert, kontrolliert oder per Massenspektrometrie vor dem Einsatz untersucht.
Dummheit oder Vorsatz?
Irina gibt die Antwort praktischerweise selbst:
EN: „These drugs are in use since the benefits of their application significantly outweigh the potential safety concerns, the majority of which originate from infusion reactions. While, typically, infusion reactions cause minor side effects (e.g., headache and muscle pain) that do not require further medical treatment, in rare cases, they can cause anaphylaxis and require treatment with epinephrine. Further studies and a better understanding of the mechanisms of immune activation and sporadic hypersensitive reactions that may be caused by LNP-mRNAs are needed.“
DE: “Diese Medikamente werden eingesetzt, da die Vorteile ihrer Anwendung die potenziellen Sicherheitsbedenken deutlich überwiegen, von denen die meisten auf Infusionsreaktionen zurückzuführen sind. Während Infusionsreaktionen in der Regel geringfügige Nebenwirkungen verursachen (z. B. Kopf- und Muskelschmerzen), die keine weitere medizinische Behandlung erfordern, können sie in seltenen Fällen zu Anaphylaxie führen und eine Behandlung mit Epinephrin erforderlich machen. Weitere Studien und ein besseres Verständnis der Mechanismen der Immunaktivierung und der sporadischen Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch LNP-mRNAs verursacht werden können, sind erforderlich."
5% bis 45% der Menschen reagieren mit einer CARPA Reaktion auf Nanolipide im Gegensatz zu weniger als 2% auf Penicillin (https://doi.org/10.4236/health.2013.56138).
Davon können durchaus einige eine Anaphylaxie entwickeln. Eine CARPA Reaktion kann einen töten genau wie ein Penicillinallergie, nur mit höherer Prävalenz in der Population von 5-45%. Und weil unter Umständen fast die Hälfte der Behandelten darauf mit einer CARPA Reaktion reagieren könnte, hat man die Schweineversuche nicht durchgeführt. Ganz abgesehen davon, dass man 2021 von Seiten BioNTech offen zugibt: „Weitere Studien und ein besseres Verständnis der Mechanismen der Immunaktivierung und der sporadischen Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch LNP-mRNAs verursacht werden können, sind erforderlich."
Na dann ist ja gut, dass diese Daten gerade weltweit (nicht) ordentlich erhoben werden und BioNTech im April 2021 keinen blassen Schimmer hatte, ob dieses Problem beim hauseigenen Produkt vorkommen könnte, WEIL MAN NICHT DARAUF GETESTET HAT!
4. LNP-mRNA für RNA-Protein-Ersatz und andere Nicht-Immuntherapie-Anwendungen
In Kapitel 4 beginnt nun ein ganz offensichtliches zweites Hütchenspiel. Alle Probleme des Produktes Comirnaty werden im Prinzip durchexerziert. ABER Comirnatiy ist ja eine „Impfung“ und somit eine „Immuntharpie“ und somit trifft alles in diesem Kapitel auf Comirnaty NICHT zu, weil man diese Gentherapie per Gesetz zu einer Impfung umdeklariert hat.
Nur weil eine Substanz juristisch umdeklariert wird, ändert das nicht ihre biologische Funktion. Die Umdeklaration einer Gentherapie, aus rein juristischen Gründen, in eine Impfung entspricht einem bekannten historischen Vorbild. In der Fastenzeit taufte ein Kardinal, der keine Lust auf 40 Tage vegetarisches Dasein hatte, Biber aufgrund ihres Schuppenschwanzes „Karpfen“ (https://www.diepresse.com/1578650/fastenspeisen-ich-taufe-dich-auf-den-namen-karpfen). Zoologisch war der Biber immer noch Säugetier und somit Fleisch, juristisch und religiös jedoch Fisch. Gott jedoch lässt sich nicht so leicht betrügen, das wird auch Irina noch lernen müssen, auf die harte Tour, zusammen mit vielen Millionen Opfer ihres Arbeitgebers. Gegen Mutter Natur gewinnt man nicht einfach so juristisch, sie richtet nach dem Naturgesetzt das von keiner menschlichen Jurisdiktion ausgehebelt werden kann, Definition hin oder her.
Da kann Irina noch so häufig betonen, dass das NICHT für Immuntherapien gilt. Sie zeigt dennoch mit diesem Kapitel, dass BioNTech sehr wohl wusste, was man hätte tun müssen, aber nicht tun konnte, weil es dafür noch gar keine Tiermodelle gibt und es für diese Produktklasse praktisch keine Sicherheitsdaten gibt. ABER das gilt ja alles nicht für Impfungen, denn die sind sicher.
EN: „The safety considerations described here for Protein replacement therapy (RPRT) applications also apply for all LNP-mRNA-based non-vaccine and nonimmunotherapy applications such as monoclonal or bispecific antibody therapies used in oncology or infectious disease settings.
Compared with vaccines and immunotherapy applications, LNP-mRNA nonimmunotherapy applications require a larger set of preclinical tests with a strong focus on safety. Based on the previously discussed mechanisms of immune activation by LNP-mRNAs, preclinical tests of such studies would optimally include: (1) correlation of increasing LNP-mRNA dose with cytokine and chemokine secretion, (2) complement activation, (3) repeated administration effects with examination of anti-drug antibodies, (4) acute liver toxicity markers and potential lipid accumulation, and (5) histopathology of the targeted organ.
Unfortunately, the current literature on LNP-mRNA non-immunotherapy preclinical studies is mainly focused on drug efficacy in mouse models and offers limited safety data.”
DE: "Die hier beschriebenen Sicherheitserwägungen für Anwendungen der Proteinersatztherapie (RPRT) gelten auch für alle LNP-mRNA-basierten Nicht-Impfstoff- und Nicht-Immuntherapie-Anwendungen wie monoklonale oder bispezifische Antikörpertherapien, die in der Onkologie oder bei Infektionskrankheiten eingesetzt werden.
Im Vergleich zu Impfstoffen und Immuntherapien erfordern LNP-mRNA-Anwendungen, die keine Immuntherapien sind, eine größere Anzahl präklinischer Tests, wobei der Schwerpunkt auf der Sicherheit liegt. Auf der Grundlage der zuvor erörterten Mechanismen der Immunaktivierung durch LNP-mRNAs würden die präklinischen Tests solcher Studien optimalerweise Folgendes umfassen: (1) Korrelation einer steigenden LNP-mRNA-Dosis mit der Sekretion von Zytokinen und Chemokinen, (2) Komplementaktivierung, (3) Auswirkungen einer wiederholten Verabreichung mit Untersuchung von Anti-Drogen-Antikörpern, (4) Marker für akute Lebertoxizität und potenzielle Lipidakkumulation und (5) Histopathologie des Zielorgans.
Leider konzentriert sich die derzeitige Literatur über präklinische Studien zur Nicht-Immuntherapie mit LNP-mRNA hauptsächlich auf die Wirksamkeit des Medikaments in Mausmodellen und bietet nur begrenzte Daten zur Sicherheit."
An dieser Stelle brauchte ich eine kleine, kreative Pause, um mich wieder zu beruhigen.
Nicht aufregen. Ohm. Tief durchatmen.
Im Vergleich zu Impfstoffen und Immuntherapien erfordern LNP-mRNA-Anwendungen, die keine Immuntherapien sind, eine größere Anzahl präklinischer Tests, wobei der Schwerpunkt auf der Sicherheit liegt.
Ohm.
Nicht mit den Zähnen knirschen.
Nein, nicht mit dem Kopf gegen die Wand schlagen.
Tief durchatmen.
1, 2, 3, 4, 5, …. 102485324
Im Klartext: Wäre das Spike-Protein ein für den Menschen lebenswichtiges Protein, hätte man auf 1-5 achten müssen. Da das Spike-Protein für den Menschen aber vollkomme nutzlos und sogar toxisch bis tödlich ist, kann man alle Sicherheitsmaßnahmen getrost ignorieren.
DAS ist die verquere Gedankenwelt dieser, wie soll ich sie nennen? Menschen können das nicht sein.
Dieser Psychopathen?
Massenmörder?
Ich brauche Schokolade zur Beruhigung.
Ich hatte schon wieder ein paar Kilo runter.
Die Paper aus dem Hause BioNTech machen mich wieder moppelig.
Aber ohne Schokolade ertrage ich das nicht.
Was hätte man den bei BioNTech getan, wenn das Spike-Protein nicht ein für den Menschen komplett nutzloses, toxisches und mitunter tödliches Protein wäre?!
1) Korrelation einer steigenden LNP-mRNA-Dosis mit der Sekretion von Zytokinen und Chemokinen
Man hätte also vorher geschaut, ob das Immunsystem vielleicht langfristig komplett entgleist, VAIDS verursacht, Autoimmunangriffe verursacht … Wie gut, dass das bei einer „Impfung“ nicht wichtig ist.
(2) Komplementaktivierung
Also CARPA Reaktionen und die Art Autoimmunangriff, vor der Prof. Bhakti gewarnt hat? Diese Art Reaktion gibt es also, wenn das Protein nicht komplett nutzlos, toxisches und mitunter tödlich wäre. Soso, gut zu wissen.
(3) Auswirkungen einer wiederholten Verabreichung mit Untersuchung von Anti-Drogen-Antikörpern
Weil, weil… die Impfung ja nur einmalig bis maximal teils sieben Mal bei Chemotherapiepatienten verabreicht wurde, muss man nicht schauen, wie man mit Antikörpern gegen das Mittel reagiert, wie z. Bsp. Anti-Spike Antikörper, die einen Klassenwechseln zu IgG4 vollziehen oder anti-PEG Antikörper, die ohnehin schon 72% der Menschen haben.
(4) Marker für akute Lebertoxizität und potenzielle Lipidakkumulation
Gut, hat man gemacht. Sah irgendwie unschön nach Akkumulation aus:
https://www.judicialwatch.org/wp-content/uploads/2022/03/JW-v-HHS-prod-3-02418.pdf
(5) Histopathologie des Zielorgans.
Dazu hätte man halt wissen müssen, wo das Zeugs abbleibt und endet. DES Zielorgans wäre im Falle der Plörre der Zielorgane und das sind SEHR VIELE.
https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-2389-06.pdf
Die Histopahtologie haben dann aber auch andere nachgeholt, wie Arne Burkhard und sein Team, Mörz, … Hätte man das bei BioNTech gemacht, hätte man ja was finden können, was man nicht finden wollte.
Bei Zielorgan im Singular frage ich mich, wäre das eine Gentherapie mit lebenswichtigem Protein, hätte man nur das Zielorgan untersucht oder auch möglicherweise andere Organe, um zu schauen, ob es da möglicherweise auch produziert wird. Wäre man überhaupt auf die Idee gekommen?
Wie auch immer.
Hätte letztendlich alles nichts gebracht, weil: „Leider konzentriert sich die derzeitige Literatur über präklinische Studien zur Nicht-Immuntherapie mit LNP-mRNA hauptsächlich auf die Wirksamkeit des Medikaments in Mausmodellen und bietet nur begrenzte Daten zur Sicherheit.“
Im Klartext: Kaum Daten und Mausmodelle sind eigentlich nutzlos.
In welchen Tieren hat man die Studien durchgeführt?
Mäuse und Ratten?
War dann wohl auch nutzlos, schätze ich?
Die Autorin gibt auch zu, dass diese Technologie (mit der Einschränung auf Proteinersatz natürlich) ein recht junges Forschungsgebiet ist, was der Aussage in der Einleitung von den seit lange bekannten Vorteilen rigendwie widerspricht.
EN: “However, while traditional safety studies can detect strong impairments of the immune system, they would not deliver information regarding moderate and low immunotoxicity. Thus, additional studies addressing cytokine and chemokine secretion, anti drug antibodies (ADAs), as well as complement activation are required to predict potential safety concerns such as immune activation or impairments.
Cytokines and chemokines are biomarkers of immunotoxicity.”
DE: “Herkömmliche Sicherheitsstudien können zwar starke Beeinträchtigungen des Immunsystems aufdecken, liefern aber keine Informationen über moderate und geringe Immuntoxizität. Daher sind zusätzliche Studien erforderlich, die sich mit der Sekretion von Zytokinen und Chemokinen, Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) sowie der Komplementaktivierung befassen, um potenzielle Sicherheitsbedenken wie Immunaktivierung oder -beeinträchtigungen vorherzusagen.
Zytokine und Chemokine sind Biomarker für Immuntoxizität".
Hat man diese Daten für die Sumpfsuppe erhoben?
Was sagen die Blutwerte der Impfopfer aktuell über Zytokine, Chemokine und somit über Immunotoxizität?
Murata K, Nakao N, Ishiuchi N, Fukui T, Katsuya N, Fukumoto W, Oka H, Yoshikawa N, Nagao T, Namera A, Kakimoto N, Oue N, Awai K, Yoshimoto K, Nagao M. Four cases of cytokine storm after COVID-19 vaccination: Case report. Front Immunol. 2022 Aug 15;13:967226. doi: 10.3389/fimmu.2022.967226. PMID: 36045681; PMCID: PMC9420842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36045681/
(Danke für den Hinweis an SevenofNine)
Schon die Überschrift scheint mir in Richtung Immunotoxizität zu gehen, aber ich hatte Immunbiologie in den 90er Jahren nur im Nebenfach und bin da kein Experte.
EN: „Interestingly, FDA also recommends that signs of cellular activation in vitro in human cells should be taken as a predictor of potential toxicities in the clinic regardless of negative findings from animal studies.”
DE: "Interessanterweise empfiehlt die FDA auch, dass Anzeichen einer Zellaktivierung in vitro in menschlichen Zellen als Prädiktor für potenzielle Toxizitäten in der Klinik angesehen werden sollten, unabhängig von negativen Ergebnissen aus Tierstudien.“
Ernsthaft? Tiermodelle sind der FDA weniger aussagekräftig als Versuche mit menschlichem Blut? Was sagt das zu den Tierversuchen der Plörre aus und gibt es Versuche mit menschlichem Blut?
Der Grund ist das TGN1412 Debakel, das im Hause BioNTech also auch bekannt ist. Man hat nur nicht daraus gelernt.
Generell gibt Irena zu:
EN: „While these safety studies provide limited data on immune activation by applied LNPmRNA drugs, there is a clear need for additional data that would address the following: the comparison of model systems and assays, as well as establishing optimal predictive panels, new biomarkers, and optimal testing time. Moreover, a better understanding of ranges and cut offs in cytokine/chemokine preclinical measurements and mapping out differences in between human donors would all together increase the predictive value of preclinical studies for clinics.”
DE: "Während diese Sicherheitsstudien begrenzte Daten zur Immunaktivierung durch angewandte LNPmRNA-Medikamente liefern, besteht ein eindeutiger Bedarf an zusätzlichen Daten, die sich mit folgenden Themen befassen würden: Vergleich von Modellsystemen und Assays sowie Festlegung optimaler prädiktiver Panels, neuer Biomarker und optimaler Testzeit. Darüber hinaus würde ein besseres Verständnis der Bereiche und Grenzwerte für präklinische Zytokin-/Chemokin-Messungen und die Ermittlung von Unterschieden zwischen menschlichen Spendern den prädiktiven Wert präklinischer Studien für die Klinik erhöhen.“
Im Kartext: Wir haben auch Monate, nachdem bereits Milliarden von Menschen ein solches Produkt erhalten haben (das aber als Impfung deklariert ist und daher gilt das, was da steht natürlich juristisch nicht), keine Ahnung wie man das Zeugst auf Toxizität prüfen müsste, weil es noch keine Essays und Standards dafür gibt.
5. Steigerung der Wirksamkeit und Sicherheit von LNP-mRNA-Anwendungen
EN: “Innovation at the mRNA level includes (1) RNA nucleoside modification, (2) sequence and structure optimization, and (3) IVT mRNA production and purification methods.”
DE: "Innovationen auf der mRNA-Ebene umfassen (1) RNA-Nukleosidmodifikation, (2) Sequenz- und Strukturoptimierung und (3) IVT-mRNA-Produktions- und Reinigungsmethoden.“
Zu diesem Themenkomplex hatte ich mich schon an früherer Stelle im Text geäußert. Man pfuscht nicht an der RNA Sequenz herum, ohne dass das Folgen hat. Und auch auf die Herstellungsmethoden und ihre bisher ungelösten und möglicherweise auch unlösbaren Probleme bin ich an dieser Stelle auch schon eingegangen.
Innovation würde ich das wahrlich nicht nennen.
Die nächsten Untersektion dieses Kapitels gehen auf Details der Optimierung wie Capping und dergleichen ein, von denen ich (bisher) nicht genug weiß, um sie süffisant zu zerlegen außer:
EN: “Engineering the optimal coding sequence by replacing rare codons with frequently used synonymous codons, increasing G:C content, and avoiding certain regulatory sequences overall increase the mRNA protein expression.”
DE: "Das Engineering der optimalen Kodierungssequenz durch Ersetzen seltener Codons durch häufig verwendete synonyme Codons, Erhöhung des G:C-Gehalts und Vermeidung bestimmter regulatorischer Sequenzen steigert insgesamt die mRNA-Proteinexpression".
DAS ist eine echt komplett grenzdebil schwachsinnige Idee und ich habe schon vor Monaten erklärt, warum das so ist.
https://drbine.substack.com/p/ugurs-grenzdebile-schwachsinnsideen-0ea
5.3. IVT-mRNA-Produktions- und -Reinigungsverfahren
EN: “For example, ion pair reversed-phase high-performance liquid chromatography (HPLC) is still considered as a gold standard method for the depletion of unwanted byproducts/contaminants from mRNA of interest [143]. Unfortunately, HPLC is difficult to scale up for the manufacture of large amounts of mRNA and would lead to the production of high amounts of hazardous waste [17]. Therefore, cellulose chromatography was recently developed [17]. This method showed a great efficiency in the depletion of dsRNA contaminants and the production of mRNAs with high purity and low immune activation potential.”
DE: "So gilt beispielsweise die Ionenpaar-Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) nach wie vor als Goldstandard-Methode für die Entfernung unerwünschter Nebenprodukte/Verunreinigungen aus der mRNA von Interesse [143]. Leider lässt sich die HPLC für die Herstellung großer Mengen mRNA nur schwer skalieren und würde zu großen Mengen an gefährlichem Abfall führen [17]. Daher wurde kürzlich die Cellulose-Chromatographie entwickelt [17]. Diese Methode zeigte eine große Effizienz bei der Abreicherung von dsRNA-Verunreinigungen und der Herstellung von mRNAs mit hoher Reinheit und geringem Immunaktivierungspotenzial."
Referenz 17:
Baiersdörfer M, Boros G, Muramatsu H, Mahiny A, Vlatkovic I, Sahin U, Karikó K. A Facile Method for the Removal of dsRNA Contaminant from In Vitro-Transcribed mRNA. Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Apr 15;15:26-35. doi: 10.1016/j.omtn.2019.02.018. Epub 2019 Feb 27. PMID: 30933724; PMCID: PMC6444222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30933724/
Wie praktisch, dass diese billigere Methode noch pünktlich vor der Plandemie im April 2019 von den üblichen Verdächtigen incl. der Autorin des hier besprochenen Reviews veröffentlich wurde.
Wozu schon Goldstandard für ein Produkt das Milliarden von Menschen verabreicht wird, wenn dieses teuer ist und vor allem die Umwelt belastet.
Hat ja auch richtig super funktioniert die neue Methode. Nur noch 30% Verunreinigung durch fremdes Genmaterial, das muss reichen. Es geht ja schließlich um Umweltschutz, das muss man einsehen.
EN: “The first clinically approved amino lipid was MC3 (DLin-MC3-DMA). However, this lipid is known to have a long half-life in the organism, leading to mild-to-moderate adverse effects in clinical studies, thus being suboptimal for repetitive dosing applications. Therefore, novel ionizable and fully biodegradable lipids are constantly being developed. “
DE: "Das erste klinisch zugelassene Aminolipid war MC3 (DLin-MC3-DMA). Es ist jedoch bekannt, dass dieses Lipid eine lange Halbwertszeit im Organismus hat, was in klinischen Studien zu leichten bis mittelschweren unerwünschten Wirkungen führte und somit für Anwendungen mit wiederholter Verabreichung suboptimal ist. Daher werden ständig neue ionisierbare und vollständig biologisch abbaubare Lipide entwickelt."
Und deshalb hat man sich exakt mit diesem Lipid mit der zu langen Verweildauer in der Zulassung verglichen und das als Grund genommen, dass ALC-0315 sicher ist.
https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-2389-06.pdf
Ganz nebenbei verschweigt man, dass man bei DLin-MC3-DMA 60 min vor Behandlung diverse antiinflammatorische Medikamente geben muss und die Verweildauer von ALC-0315 anhand der unbekannten Verweildauer von DLin-MC3-DMA auf 4-5 Monate geschätzt also gleichgesetzt wurde.
https://drbine.substack.com/p/kationische-nanolipide-was-die-hersteller
Irena macht also gerade das Lipid schlecht, das BioNTech für seine Zulassung vorgeschoben hat.
Das mit der Corona wusste man übrigens bei BioNTech, man hat es nur irgendwie vergessen zu erwähnen:
EN: “Stealth lipids such as PEG-lipid are necessary for increased half-life and stability of the
LNP particle and influence its physicochemical properties. After LNP-mRNA administration to the blood, LNP adsorbs on its surface numerous proteins forming “protein corona””
DE: „Tarnende Lipide wie PEG-Lipide sind für eine längere Halbwertszeit und Stabilität der LNP-Partikel erforderlich und beeinflussen ihre physikochemischen Eigenschaften. Nach der Verabreichung von LNP-mRNA in das Blut adsorbiert das LNP auf seiner Oberfläche zahlreiche Proteine und bildet eine "Proteinkorona"“.
EN: “Thus, the level of PEG-shielding must be optimized to obtain a compromise between efficacy and safety.”
DE: "Daher muss der Grad der PEG-Abschirmung optimiert werden, um einen Kompromiss zwischen Wirksamkeit und Sicherheit zu erreichen.“
DAS haben sie halt echt so richtig verkackt.
EN: „[…] the authors found less formed anti-PEG antibodies and a substantial reduction of side effects upon repetitive dosing in mice when PEGylated liposomes containing a shorter alkyl chain (C14) PEG-lipid versus a longer alkyl chain C16 PEG-lipid were used.”
DE: "[...] die Autoren fanden weniger gebildete Anti-PEG-Antikörper und eine erhebliche Verringerung der Nebenwirkungen bei wiederholter Verabreichung an Mäuse, wenn PEGylierte Liposomen mit einer kürzeren Alkylkette (C14) PEG-Lipid im Vergleich zu einer längeren Alkylkette C16 PEG-Lipid verwendet wurden."
EN: „The authors found that the usage of the short PEG alkyl chain led to a significantly improved lymph node targeting after intramuscular administration in mice.”
DE: "Die Autoren fanden heraus, dass die Verwendung der kurzen PEG-Alkylkette nach intramuskulärer Verabreichung bei Mäusen zu einem deutlich verbesserten Lymphknoten-Targeting führte."
Oder auch nicht.
Kürzere PEG-Schwänze = weniger Anti-PEG-Antikörper = Mehr Nebenwirkungen ABER besseres Lymphknotentargeting in Mäusen, weil Mäuse laut FDA kein adequates Modell für Menschen sind.
War vielleicht doch Absicht und ein Test.
Auf jeden Fall hat man es sich gespart, die PEG-Kettenlänge per Massenspektrometrie zu messen.
(Rapporteur's Rolling Review Report Quality - COVID-19 mRNA Vaccine BioNTec S. 160.)
Nur reagieren Menschen genau anders als Mäuse, wie es scheint, was die Nebenwirkungen angeht. Vielleicht hatte die FDA ausnahmsweise doch mal Recht.
EN: „Studies directly examining the effects of anti-PEG antibodies on the efficacy and safety of LNP-mRNA drugs containing PEG lipids are still very limited.”
DE: "Studien, die direkt die Auswirkungen von Anti-PEG-Antikörpern auf die Wirksamkeit und Sicherheit von LNP-mRNA-Medikamenten mit PEG-Lipiden untersuchen, sind noch sehr begrenzt.“
Na dann ist ja gut, dass nur 72% der Menschen entsprechende Antikörper vor der Anwendung der Plörre hatten.
EN: „Most of the currently developed LNPs largely localize to the liver through apolipoprotein E (ApoE)-mediated uptake.”
DE: “Die meisten der derzeit entwickelten LNPs werden durch die Aufnahme von Apolipoprotein E (ApoE) weitgehend in der Leber lokalisiert.“
WEIL ApoE bindet als Corona an das LNP, daher funktioniert Onpattro so super, das hatte ich in dem Substack darüber, was BioNTech/Pfizer den Behörden verschwiegen haben, den ich oben schon mal verlinkt hatte. Und daher ist es auch total super, dass man vorher NICHT geklärt hat, wie ALC-0315 in der Leber abgebaut wird, wenn überhaupt.
https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-2389-06.pdf S.46
Und wo wir schon bei der Leber sind, und dass die Plörre wegen der Anit-PEG-Antikörper in der Leber landet.
EN: „To reach hepatocytes, LNP-mRNA must pass through the fenestrae, thus limiting the size of the LNP-mRNA to about 100 nm for hepatocyte targeting.”
DE: “Um die Hepatozyten zu erreichen, muss die LNP-mRNA die Fenestrae passieren, wodurch die Größe der LNP-mRNA für die Ausrichtung auf die Hepatozyten auf etwa 100 nm begrenzt ist."
Im Klartext: Wenn das Zeugs in der Leber landet, darf es nicht größer als 100 nm sein, sonst gibt es Verstopfungen.
Wie groß dürfen die LNP noch mal sein?
Ich bin jetzt nicht gut in Mathe, aber größer und kleiner als ist Grundschulstoff. Das Maul des Krokodils weist zur größeren Zahl.
100nm < 180 nm
Conclusion
EN: “However, there are also some differences between immunotherapy (vaccines and cancer immunotherapies) and non-immunotherapy (RNA protein replacement and some of monoclonal antibodies therapeutics) applications.
In most immunotherapy applications (infectious disease and cancer vaccines), a boost of the immune system based on natural recognition of synthetic mRNAs and LNP components mimicking viral attack may be beneficial.”
DE: "Es gibt jedoch auch einige Unterschiede zwischen immuntherapeutischen (Impfstoffe und Krebsimmuntherapien) und nicht-immuntherapeutischen Anwendungen (Ersatz von RNA-Proteinen und einigen monoklonalen Antikörpertherapien).
Bei den meisten immuntherapeutischen Anwendungen (Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten und Krebs) kann eine Stärkung des Immunsystems auf der Grundlage der natürlichen Erkennung von synthetischen mRNAs und LNP-Komponenten, die einen Virusangriff nachahmen, von Vorteil sein.“
Erneut das peinliche Hütchenspiel. Schon klar. Komplette Entgleisung des Immunsystems wegen Impfung ist super... obwohl, sie nutzt einen Konjunktiv "may". Könnte also super sein. So wirklich sicher ist sich da nicht einmal Irena.
EN: „Conversely, in non-immunotherapy applications, fine-tuning of the LNP-mRNA components to fully diminish immune activation and increase safety is crucial. Thus, understanding the basic pharmacodynamics and pharmacokinetics of LNP-mRNA non-immunotherapy drug candidates and their interaction with the host immune system is necessary.”
DE: "Umgekehrt ist bei nicht-immuntherapeutischen Anwendungen die Feinabstimmung der LNP-mRNA-Komponenten entscheidend, um die Immunaktivierung vollständig zu verringern und die Sicherheit zu erhöhen. Daher ist es notwendig, die grundlegende Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von LNP-mRNA-Wirkstoffkandidaten für Nicht-Immuntherapien und ihre Interaktion mit dem Wirtsimmunsystem zu verstehen."
Wie gut, dass es bei der Plörre absolut nicht notwendig war, die Parmakodynamik oder Pharmakokinetik zu verstehen.
EN: “However, since this is a relatively young field, efforts to better clarify the necessity for collecting not only traditional toxicology and histopathology data, but also extended safety data such as on cytokines/chemokines, complement, and anti-drug antibodies are necessary.”
DE: "Da es sich hierbei jedoch um ein relativ junges Gebiet handelt, müssen Anstrengungen unternommen werden, um die Notwendigkeit zu klären, nicht nur traditionelle toxikologische und histopathologische Daten zu erheben, sondern auch erweiterte Sicherheitsdaten, z. B. zu Zytokinen/Chemokinen, Komplement und Antikörpern gegen Arzneimittel.“
Wie gut, dass man das bei der Plörre somit alles vorsorglich (nicht) gemacht hat und in der Einleitung geschrieben hat, dass man schon laaaaaaaaaaange um die Vorteile weiß, in diesem sehr jungen Gebiet. Das ist dann wohl ein Oxymoron, schätze ich.
EN: „Furthermore, developing primary human cells, tissues, and organ cultures as models for measurements of LNP-mRNA therapeutics efficiency and safety would be beneficial.”
DE: “Darüber hinaus wäre die Entwicklung von primären menschlichen Zellen, Geweben und Organkulturen als Modelle für die Messung der Wirksamkeit und Sicherheit von LNP-mRNA-Therapeutika von Vorteil.“
Sach blos, die hat man bisher noch nicht, obwohl die FDA sie eigentlich gerne hätte. Gut, gerne haben ist keine Vorschrift und daher konnte die FDA BioNTech mal gernhaben.
Wissen die menschlichen Versuchskaninchen eigentlich, dass es noch nicht einmal Modelle für Wirksamkeit und Sicherheit gibt? Wie genau hat man diese Wirksamkeit und Sicherheit, die den Probanden versprochen wurde, getestet?
Gut, diese Tests wären ja auch nur „von Vorteil“ und nicht essentiell.
Ich frage mich, ob Irenas Geständnis möglicherweise verfahrensrelevant sein könnte.
I have been informed that Class Action Lawyers in Australia have decided to get independent testing of Endotoxin levels in vile vials using methods I have recommended to overcome the proven masking of the Horseshoe Crab Limulus Amebocyte Lysate (LAL) assay by other Jab components. Hope this is done soon and well before the deadline for public submissions to the Covid19 Royal Commission Terms of Reference Inquiry - 12 January 2024.
I don't speak German so I just read the bits in English.
So my comments are ;
These were and are experimental products.
The package inserts which came with the vials , were left blank.
It was impossible for doctors and nurses to give their patients informed consent.
Doctors were unable to predict possible adverse side effects .
Doctors were unable to recognize adverse side effects .
Doctors were unable to treat adverse side effects.
Patients no longer trust doctors.
Patients no longer trust nurses.
Patients no longer trust vaccines.
Doctors no longer trust the drug regulatory agencies.
Doctors no longer trust medical journals.
Any information you can provide on the MRNA technology is too little too late.