Kationische Nanolipide sind wohl doch cancerogen und das weiß man seit den 1980er Jahren

Könnten (LNPs) das mononukleäre Phagozytensystem (MPS) verändern/beeinträchtigen? Alte Daten aus den 80er Jahren.

Christie Laura Grace hat auf Twitter am 17.10.23 für einige Anwälte wie Aaron Siri bzw. den australischen Abgeordneten Gerard Rennick bzw. Dr. Simon Goddek, den seit den späten 1980er Jahren bekannten Zusammenhang zwischen Lipidnanopartikeln und Krebs erklärt und hergeleitet.

Da solche wichtige Informationen auf Twitter echt anstrengend zu lesen und zu erfassen sind und zudem recht schnell im Stream verschwinden, werde ich sie hier auf Deutsch für unsere deutschen Anwälte sichern.

Das heißt aber auch, das ist nicht meine Recherche, das sind nicht meine Daten. Ich habe aber ergänzt, wo ich es für mein Verständnis wichtig fand bzw. weiteren Kontext hinzugefügt.

Der Original Twitter Thread auf Englisch ist unter diesem Link zu finden:

https://twitter.com/_HeartofGrace_/status/1708735285838618893

Dieser Substack ist nur Übersetzung und Archiv.

Könnten Lipid-Nanopartikel (LNPs) das mononukleäre Phagozytensystem (MPS) verändern/beeinträchtigen, was zu Toxizität, verringerter Pathogen-Clearance, beeinträchtigter Immunfunktion und Tumor-/Krebsprogression führen würde?

Zunächst ein Überblick über das MPS, auch bekannt als das retikuloendotheliale System (RES):

Das MPS ist ein Netzwerk von Zellen/Geweben, die eine entscheidende Rolle im Immunsystem und der Entfernung von Fremdpartikeln und Krankheitserregern spielen und an Tumoren/Krebs beteiligt sind – hauptsächlich bestehend aus Makrophagen und Monozyten, bei denen es sich um spezialisierte weiße Blutkörperchen handelt Zellen.

Komponenten/Funktionen:

MAKROPHAGEN sind Immunzellen, die im gesamten Körper vorkommen, auch in Organen wie Leber, Milz, Knochenmark, Lymphknoten und Lunge. Sie verschlingen und verdauen Fremdpartikel, beschädigte Zellen und Krankheitserreger. Makrophagen sind für die Entfernung dieser Dinge aus dem Körper von größter Bedeutung.

MONOCYTEN sind eine Art weißer Blutkörperchen, die in unserem Blut zirkulieren. Bei Bedarf können Monozyten aus dem Blutkreislauf in Gewebe wandern und sich in Makrophagen differenzieren (verwandeln oder verwandeln).

Sie sind an der Immunüberwachung (wie die NSA) und der Phagozytose (engulf/eat) beteiligt.

MILZ/LEBER: Die meisten MPS leben hier. In der Milz entfernen Makrophagen alte oder beschädigte rote Blutkörperchen und filtern das Blut. In der Leber sind spezialisierte Makrophagen, sogenannte Kupffer-Zellen, dafür verantwortlich, Fremdpartikel und Krankheitserreger aus dem Blutkreislauf zu entfernen.

Das KNOCHENMARK enthält Makrophagen, die Zelltrümmer beseitigen und die Produktion neuer Blutzellen unterstützen. Teile des MPS befinden sich auch in LYMPH-Geweben (Lymphknoten), wo sie bei der Filterung von Lymphe helfen und an Immunreaktionen beteiligt sind.

Anmerkung DrBine (Kontext): Wo gehen die NLPs hauptsächlich hin? (https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-2389-06.pdf)

1. Leber, 2. Milz, 3. Nebenniere, 4. Eierstöcke, 5. Knochenmark.

   Wo leben Makrophagen hauptsächlich? Leber, Milz, Knochenmark, Lymphknoten und Lunge. Sieht mir nach einer DEUTLICHEN räumlichen Überschneidung aus. Aufgabe Mathematik Mittelstufe: Male ein Venn Diagramm…

Vor einigen Jahren wurden mehrere Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen wiederholter Liposomeninjektionen im Laufe der Zeit auf das MPS zu verfolgen. Es wurden Kontrollen verwendet – manchmal wurden unterschiedliche Chemikalien oder Versionen verwendet, um die Risiken wiederholter Lipidinjektionen zu testen. Sie sind alle hinter Bezahlschranken – und danach gibt es kaum Literatur oder Studien, die die Folgen von Lipiden, die Größe von Lipiden/Liposomen und die Auswirkungen, die das haben würde, wenn ein GELADENES Lipid im Laufe der Zeit wiederholt mit dem MPS in Kontakt kommt, untersuchen auf dem MPS.

(Ich habe alle, vollständigen PDFs)

=== Erste Studie ===

T.M. Allen, Toxicity of drug carriers to the mononuclear phagocyte system, Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 2, Issue 1, 1988, Pages 55-67, ISSN 0169-409X, https://doi.org/10.1016/0169-409X(88)90005-1. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0169409X88900051)

Abstract: Particulate drug carriers, including liposomes, are recognized as foreign by the cells of the mononuclear phagocyte system (MPS) and are rapidly removed from circulation following intravenous administration, primarily by Kupffer cells of the liver and fixed macrophages of the spleen. Multiple injections of particulate drug carriers will result in cumulative effects on the MPS and can lead to impairment of this important host defense system. In attempts to target drug delivery systems to the MPS, potential adverse effects to the host as a consequence of MPS impairment must be part of the assessment of risk to benefit ratios for the therapy.

Keywords: Liposome; Reticuloendothelial system; Kupffer cell; Liver; Macrophage; Phagocytic index

DE: Mehrfache Injektionen von partikelförmigen Arzneimittelträgern führen zu kumulativen Wirkungen auf die MPS und können zu einer Beeinträchtigung dieses wichtigen Abwehrsystems des Wirts führen. Bei den Versuchen, Wirkstoffträgersysteme gezielt auf die MPS auszurichten, müssen die potenziellen nachteiligen Auswirkungen auf den Wirt als Folge der Beeinträchtigung der MPS Teil der Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Therapie sein.

„Liposomen verhalten sich in vivo wie andere Partikel und zeigen mit zunehmender Größe auch eine erhöhte MPS-Aufnahme“ und „Die MPS-Toxizität nimmt mit zunehmender Partikelgröße zu“ (Allen). ("Liposomes behave in vivo like other particulate matter and also show increased MPS uptake with increased size" and "MPS toxicity will increase with increasing particulate size" (Allen))

Partikelförmig sind in diesem Fall die Lipide im LNP gemeint.

(Frage Dr. Bine: Wie groß sind die LNP eigentlich erlaubterweise und sind sie schon im Bereich erhöhter Toxizität?)

Der Phagozytoseindex ist eine Skala sie verwendet wird, um die verschlingende „Aktivität“ dieser Immunzellen, wie z. B. Makrophagen, zu messen. Wiederholte Injektionen von Liposomen im Laufe der Zeit haben nachweislich eine KUMULIERENDE Wirkung (Allen), die das Immunsystem beeinträchtigt und die MPS-Reaktion zur Abwehr von TUMORWACHSTUM verringert.

EN:"decreased phagocytic activity was observed which was correlated with enhanced metastatic spread of the tumor" (Allen).

DE: „Es wurde eine verminderte phagozytische Aktivität beobachtet, die mit einer verstärkten metastatischen Ausbreitung des Tumors korrelierte“ (Allen).

EN: An MPS blockade induced by drug carriers like liposomes, result in increased infection and increased spread and growth of cancers (Allen).

DE: Eine durch Arzneimittelträger wie Liposome induzierte MPS-Blockade führt zu einer erhöhten Infektion und einer erhöhten Ausbreitung und einem erhöhten Wachstum von Krebserkrankungen (Allen).

=== Zweite Studie ===

EN: "an appreciable fraction of injected microparticles may be expected to bind to capillary endothelial cells in a non-specific manner" (Juliano).

DE: "Es ist zu erwarten, dass ein beträchtlicher Teil der injizierten Mikropartikel unspezifisch an Kapillarendothelzellen bindet".

(Hier fehlt das Paper, ich habe das bei Christie angefragt und werde es hoffentlich nachliefern.)

=== Dritte Studie ===

R.A. Schwendener, P.A. Lagocki, Y.E. Rahman, The effects of charge and size on the interaction of unilamellar liposomes with macrophages, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, Volume 772, Issue 1, 1984, Pages 93-101, ISSN 0005-2736, https://doi.org/10.1016/0005-2736(84)90521-2. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0005273684905212)

Eine Studie untersuchte die Auswirkungen sowohl der Größe als auch der Oberflächenladungen von Liposomen auf Makrophagen. Positiv geladene Liposomen wurden mit Liposomen unterschiedlicher Größe untersucht, die von etwa 25 nm Durchmesser bis zu 100–160 nm Durchmesser reichten.

Anmerkung Dr. Bine (Kontext): Zugelassen sind sie bis zu 180nm im Falle der BioNTech Plörre.

https://files.catbox.moe/cnkfc7.pdf S. 32

Erhöhung der positiven Ladungen der Liposome verstärkten die Wechselwirkungen in den Zellen. Die Zunehmende positive Ladungen führten zu einer Zunahme der Interaktion mit dem MPS-System, insbesondere mit Makrophagen. Kleinere Liposomen in größerer Anzahl weisen eine höhere Aktivität mit dem MPS auf.

Wenn man in der Biotechnologie Behandlungen/Studien für genetisch bedingte Krankheiten oder Krebs entwickeln, ist der Plan normalerweise Leiden/früher Tod. D. h. b ei der Verwendung von LNP und anderen Lipidformen zur injizierbaren Arzneimittelverabreichung wird dies normalerweise nicht über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren hinweg fortgesetzt.

Aus irgendeinem Grund, nachdem eine Reihe solcher Studien durchgeführt wurden, ungefähr im gleichen Zeitraum, hört die Papierspur auf. Die damals abgeschlossenen Studien zu den Auswirkungen von Liposomen auf das MPS im Laufe der Zeit nach wiederholten Injektionen sind entweder verborgen, oder das war’s – die Forscher haben die Untersuchung der kumulativen Wirkungen von Liposomen auf das MPS eingestellt. Das muss erneut untersucht werden, da das MPS auch an Prionenerkrankungen beteiligt ist, die auf abnormale oder fehlgefaltete Proteine zurückzuführen sind – ein aktuelles Problem.

Wenn amyloidogene Spike-Proteine wiederholt in den menschlichen Körper eingeführt werden, wie besteht dann eine Chance, dass sie ausgeschieden werden, während das MPS gefährdet ist?

Zhao L, Lin S, Bales KR, Gelfanova V, Koger D, Delong C, Hale J, Liu F, Hunter JM, Paul SM. Macrophage-mediated degradation of beta-amyloid via an apolipoprotein E isoform-dependent mechanism. J Neurosci. 2009 Mar 18;29(11):3603-12. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5302-08.2009. PMID: 19295164; PMCID: PMC6665249. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6665249/)

Anmerkung DrBine: Es gibt auch noch die Chaperone (Faltungshelferproteine), die fehlgefaltete Proteine rückfalten können. Der Körper hat immer mehr als einen Mechanismus ein Problem anzugehen. Es sollten halt nicht zu viele Systeme parallel, gleichzeitig ausfallen. EGCG und Methylenblau falten Proteine auch zurück. Wenn aber mehr Proteine fehlfalten, als entsorgt werden können, dann hat man ein ernsthaftes Problem.