Wie entkommen die LNPs aus den Endosomen? (Endosomal Escape)

7 sich widersprechende Theorien aber keine exakten Messmethoden sind zumindest ein Anfang

Kurzzusammenfassungen für Eilige:

LNPs sind zytotokisch, das ist ein ungeklärtes und ungelöstes Problem, weil die experimentellen Daten, die erklären könnten, wie die LNPs aus den Exosomen entkommen sich widersprechen und es mindesten 7 Theorien gibt, die auch gleichzeitig in unterschiedlichen Kombinationen je nach Lipid zutreffen könnten (und da sind die Verunreinigungen der Lipide noch nicht mit drinnen, deren Effekt man nicht kennt¹). Man arbeitet aber an Lösungen, sobald man die Methoden entwickelt hat, diese Probleme überhaupt untersuchen zu können.

Und daher ist die LNP-Plattform sicher und effektiv, weil man sie an Milliarden Menschen getestet hat und die meisten davon noch leben.

Was der Arzt glaubt, wie LNPs funktionieren:

Im Lehrbuch lernt man, wie sich Medikamente im Körper verteilen:

“Überblick über die wichtigsten Wege der Absorption, Verteilung, des Stoffwechsels und der Ausscheidung von Arzneimitteln. Oral eingenommene Wirkstoffe müssen die Leber passieren, bevor sie in den Blutkreislauf gelangen. Wenn sie in den Blutkreislauf gelangen, werden die Wirkstoffe im ganzen Körper verteilt und kommen mit ihren jeweiligen Wirkorten in Kontakt. Medikamente werden von der Niere gefiltert und nur dann resorbiert, wenn sie fettlöslich sind. Der Stoffwechsel vieler Arzneimittel findet hauptsächlich in der Leber statt, woraufhin die Metaboliten über die Galle oder den Urin ausgeschieden werden. Einige Wirkstoffe, die über die Galle ausgeschieden werden, unterliegen der Rückresorption und können an einem enterohepatischen Kreislauf teilnehmen.”²

Im Lehrbuch geht man davon aus, dass “Lipophile Arzneimittel diffundieren direkt durch die Lipidbarriere der Zellmembran (Lipiddiffusion)”³

Ich befürchte, dass das der Stand ist, von dem die meisten Ärzte ausgehen.

In der Realität ist es leider etwas komplexer.

Was Wissenschaftler vermuten, was vielleicht, möglicherweise, in einigen Fällen passieren könnte

EN: “The data regarding the mechanism of these endosomal escape processes are limited and contradicting. Despite extensive research, there is no consensus regarding the compartment of escape, the cause of the inefficient escape and are currently lacking a robust method to detect the escape.”

DE: “Die Daten über den Mechanismus dieser endosomalen Fluchtprozesse sind begrenzt und widersprüchlich. Trotz umfangreicher Forschung gibt es keinen Konsens über das Kompartiment der Flucht, die Ursache der ineffizienten Flucht und es fehlt derzeit eine robuste Methode zum Nachweis der Flucht.”

⁴

Endozytierte LNPs werden in frühe Endosomen übertragen, die zu späten Endosomen und schließlich zu Lysosomen reifen. Für einen effizienten Transport müssen die Nukleinsäure-Nutzlasten in das Zytosol freigesetzt werden, bevor die späten Endosomen zu Lysosomen heranreifen, wo der Großteil des Fremdmaterials enzymatisch abgebaut wird. Die Freisetzung der Nutzlast vor der lysosomalen Reifung ist ein entscheidender Schritt für eine effiziente Freisetzung und wird als endosomale Flucht bezeichnet. Dieser Prozess ist ineffizient und gilt als Engpass in diesem Bereich.”⁵

Die gängigen, sich widersprechenden Theorien:

Es gibt zumindest mehrere Theorien, wie die LNPs aus den Endosomen entkommen könnten:

“Schematische Darstellung des Übergangs von der Doppelschicht zur hexagonalen Phase von LNPs. Bei dem sauren pH-Wert des endolysosomalen Kompartiments sind die ionisierbaren Lipide positiv geladen und interagieren mit den anionischen Lipiden auf dem inneren Blatt der endosomalen Membran. Diese Wechselwirkung führt zum Übergang von der Doppelschicht zur hexagonalen Phase, was zur Beschädigung der endosomalen Membran und zur Freisetzung der Ladung führt.”⁶

Das Problem, wenn diese Theorie stimmen sollte: Die künstlichen Lipide des LNP verbleiben in der Zellmembran und können da Schabernack treiben und diese schädigen.

Schematische Darstellung des Protonenschwammeffekts: Aufgrund der Pufferfähigkeit ionisierbarer Lipide kommt es durch Aktivierung der Protonenpumpe in endolysosomalen Kompartimenten zu einem enormen Protoneneinstrom. Um das Membranpotenzial zu neutralisieren, wird ein Zustrom von Chloridionen ausgelöst, der ein osmotisches Ungleichgewicht erzeugt, auf das eine Wasseraufnahme folgt. Dies führt zum Anschwellen des endolysosomalen Kompartiments und schließlich zum Platzen, wodurch die Ladung freigesetzt wird. ⁷

Das Problem, wenn diese Theorie stimmen sollte: Die künstlichen Lipide des LNP verbleiben in der Zelle und können da Schabernack treiben, weil sie mit einem pKs im Bereich von Ammoniak die Zelle übersäuern könnten.

Insgesamt scheint es aktuell 6 verschiedene Mechanismen zu geben, die theoretisch möglich wären.

Vorgeschlagene Mechanismen des endosomalen Entweichens.

a) Protonenschwammeffekt und osmotische Lyse des Endosoms/Lysosoms;

b) Membranfusionsmechanismus für Abgabesysteme auf Liposomenbasis;

c) Bildung von Fassstäbchenporen;

d) Bildung von Toroidporen;

e) Mechanismus der Membrandestabilisierung für Abgabesysteme auf Polymerbasis; und

e) Vesikelknospung und Kollapsmechanismus.⁸

Egal wo die Lipide verbleiben, sie werden die Zelle schädigen. Wie stark die Zelle geschädigt wird? Keine Ahnung, dazu müsste man das messen können.

Das Problem dabei ist:

“Es besteht immer noch die Notwendigkeit, robuste und weniger komplexe Methoden zur Untersuchung des endosomalen Entweichens zu entwickeln, die uns derzeit fehlen.”⁹

Wir haben hier also Theorien, die wir nicht prüfen können, weil wir keine Methoden haben, das Problem experimentell zu messen und zu analysieren. Das ist der Wissensstand im Jahr 2024!!!!

Und weil wir diesen zellulären Grundmechanismus nicht verstanden haben, haben wir Substanzen dieser Art Milliarden von Menschen einfach mal gespritzt und das als “sicher” bezeichnet.

Wissenschaftlich korrekt geschwurbelt klingt das so:

“Es ist klar, dass trotz umfangreicher Forschungsarbeiten zur Aufklärung des Mechanismus des endosomalen Entweichens unser Verständnis begrenzt ist und die Forschung voller gegensätzlicher Ergebnisse ist. Die hochdynamische Natur der endosomalen Kompartimente und die gemeinsamen Marker zwischen ihnen tragen zu einer weiteren Komplexität bei, die es noch schwieriger macht, gemeinsame Schlussfolgerungen über den Transport und das Entweichen von LNPs zu ziehen. “¹⁰

Im Klartext:

Die Ergebnisse widersprechen sich. Wir haben keine Ahnung warum das so ist. Das ist ein komplexes Problem.

Aber das könnte vielleicht daran liegen, dass

“sich die Erkenntnisse über die Freisetzung von siRNA nicht zwangsläufig auf die Freisetzung von mRNA-Nutzlasten übertragen lassen, da mehrere Studien darauf hindeuten, dass es Unterschiede zwischen dem Entweichen von siRNA- und mRNA-Nutzlasten gibt. Ein von der Nutzlast abhängiges Freisetzungsprofil deutet darauf hin, dass der Mechanismus komplexer ist und Charakterisierungsmethoden erfordert, die diese Diskrepanz zwischen der Art und Größe der Nutzlast und der Entweichungseffizienz berücksichtigen können.”¹¹

Wo entweichen RNA-Therapeutika aus Endosomen?

Meinen die damit mRNA oder modRNA? Macht das einen Unterschied?

Also schauen wir und das Problem nicht generell an, sondern nur auf RNA-Therapeutika fokussiert:

“Wo entweichen RNA-Therapeutika aus Endosomen?

Im Gegensatz zu niedermolekularen Arzneimitteln sind RNA-Therapeutika (siRNAs, ASOs und PMOs) zu groß, zu geladen und/oder zu hydrophil, um passiv durch die Lipiddoppelschicht der Zellmembran zu diffundieren, sondern werden stattdessen durch verschiedene Formen der Endozytose in die Zellen aufgenommen. Endosomen bestehen auch aus einer Lipid-Doppelschicht-Barriere, die die überwiegende Mehrheit (∼99 %) der RNA-Therapeutika daran hindert, in das Zytoplasma zu gelangen. Nach der Endozytose reifen die frühen Endosomen zu späten Endosomen heran und verschmelzen dann mit den Lysosomen. Obwohl es unklar ist, wo RNA-Therapeutika aus den Endosomen entweichen, entkommen sie wahrscheinlich aus mehreren Arten von Endosomen. Depotendosomen kommen in vivo vor, aber ihr Ursprung und ihre Zusammensetzung sind noch nicht charakterisiert. RNA-Therapeutika, die aus Depot-Endosomen entweichen, führen zu einer langen Dauer der Reaktionen (3 bis 6 Monate oder länger). Um die Effizienz des endosomalen Entweichens zu erhöhen, gibt es zwei allgemeine Ansätze: (i) endosomale Ruptur oder (ii) verstärktes endosomales Entweichen.”

Im Klartext: Mechanismus unbekannt.

Was passiert, wenn ein LNP nicht aus dem Endosom entkommt?

Sieht also, nur auf mRNA fokussiert, nicht viel besser aus:

Nach unserer Vorstellung von möglichen Lösungen sollte eine erfolgreiche endosomale Escape-Domäne (EED) die folgenden Parameter aufweisen:

1. 10-fache oder mehr verstärkte endosomale Escape-Domäne bei fehlender Zytotoxizität;

2. Kovalent an ein RNA-Therapeutikum gebunden, hydrophil und inert im Plasma, aber selektiv aktiviert innerhalb der Endosomen, um die Hydrophobie und/oder kationische Ladung freizulegen;

3. Verursacht eine örtlich begrenzte Störung der endosomalen Lipiddoppelschicht, aber keine endosomale Ruptur;

4. Die biophysikalischen Eigenschaften beeinträchtigen nicht die Zielgebiete.

Während dies einfach klingt und erreichbar ist, ist die Entwicklung von EEDs, die alle vier Parameter erfüllen, bis heute nicht gelungen. In der Tat scheinen viele, wenn nicht sogar die meisten Ansätze, die das endosomale Entweichen dramatisch verbessern, zu einer endosomalen Ruptur zu führen, die, selbst wenn sie in hohem Maße kontrollierbar ist, wahrscheinlich zu einer klinisch inakzeptablen Toxizität führt. Folglich sind erheblich mehr Ressourcen, Anstrengungen und vor allem Kreativität erforderlich, um die endosomale Flucht zu verbessern, bevor wir schließlich eine breite Anwendung von RNA-Therapeutika zur Behandlung menschlicher Krankheiten erreichen. Meiner Meinung nach stehen wir derzeit erst am Anfang der Bemühungen um eine effektive Verbesserung der endosomalen Flucht.¹²

Alle 4 Voraussetzungen gleichzeitig sind aktuell also nicht gegeben…

Sicher und effektiv?

Was passiert mit den künstlichen, körperfremden Lipiden ALC-0315 und ALC-0159?¹³

“LNPs haben unterschiedliche chemische Zusammensetzungen und weisen eine sehr unterschiedliche Verteilungseffizienz, Toxizität und immunologische Anfälligkeit auf. Die mechanistische Grundlage für diese Unterschiede ist unklar. Da die Verabreichung ein mehrstufiger Prozess ist, kann der Versuch, Struktur/Aktivität in Beziehung zu setzen, ohne die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen, zu komplexen und widersprüchlichen Ergebnissen führen, da das Ergebnis von Experimenten durch die nichtlineare Kombination der verschiedenen Schritte beeinflusst wird.”¹⁴

Erneut einfach nur eine schwurbelige Art zu sagen, wenn man Chemikalien unterschiedlicher Problematik kombiniert, ist das Ergebnis unvorhersagbar. Also: Wir spielen mit etwas, von dem wir nicht einmal die Grundlagen verstanden haben.

“Neben der Endozytose bleibt die Fähigkeit der RNA, die endosomale Membran zu überwinden, eine große Herausforderung. Ein unzureichendes Entkommen aus den Endosomen führt zu einer höheren Dosierung und damit zu Toxizität. Die Toxizität ist sowohl auf zellautonome, d. h. zytotoxische, als auch auf nicht-zellautonome, z. B. entzündliche, Effekte zurückzuführen. Die Gründe für Zytotoxizität sind vielfältig und umfassen oxidativen Stress und Apoptose. Ob dazu auch Veränderungen des endosomalen Systems gehören, ist unbekannt.”¹⁵

Wenn die RNA bzw. das LNP nicht aus dem Endosom entkommen, wird es für die Zelle toxisch

Das klingt nach: Wenn die RNA bzw. das LNP nicht aus dem Endosom entkommen, wird es für die Zelle toxisch?

“Die größte Herausforderung bei der Verabreichung von mRNA und makromolekularen Therapeutika im Allgemeinen besteht darin, sie auf die richtigen Zellen auszurichten und sie nach der Endozytose die endosomale Membran passieren zu lassen. Nur ein kleiner Teil der exogenen Makromoleküle kann über noch unbekannte Mechanismen aus den Endosomen entkommen. […] Entgegen der allgemeinen Annahme zeigte unsere Analyse, dass die Wirksamkeit der Verabreichung nicht allein durch die Gesamtaufnahme in die Zellen vorhergesagt werden kann. Die LNPs hatten unterschiedliche Aufnahmeeffizienzen und, was am wichtigsten ist, unterschiedliche endosomale Verteilungen. […] Unsere Argumente sprechen für einen neuen Mechanismus. […] Exogene kationische Lipide können die Packung der Lipide in der Membrandoppelschicht stören, was zu lokaler Instabilität und damit zum Austreten der Membran führt. Darüber hinaus könnte die Spaltung der Tubuli zu einem spontanen Bruch der Membran führen, der das Entweichen von Makromolekülen begünstigt. Daher schlagen wir vor, dass Endosomen mit Recycling-Tubuli Hotspots für mRNA-Entweichungsereignisse sind ” ¹⁶

Nun ist es so, dass Moderna und BioNTech/Pfizer unterschiedliche LNPs verwenden, es könnte also sein, dass sie daher unterschiedliche Aufnahmeeffizienzen haben und sich in Endosomen unterschiedliche verteilen. Das könnte auch erklären, warum die biochemischen Signalwege so unterschiedlich dereguliert sind zwischen den Produkten.¹⁷

“Schematische Darstellung der endosomal vermittelten LNP-mRNA-Abgabe. LNP-mRNAs werden in Zellen durch Endozytose aufgenommen und nacheinander in verschiedene endosomale Kompartimente transportiert. Unter normalen Bedingungen behalten diese endosomalen Kompartimente einen für ihre Funktionalität charakteristischen pH-Wert bei. […] Die Ansäuerung des endosomalen Lumens führt zur Freisetzung von mRNA aus den LNP und zum Entweichen aus dem endosomalen Lumen in das Zytoplasma. […]. Im Laufe der Zeit sammelt sich der Großteil der LNP-mRNA in großen EEA1-Endosomen an, in denen die einzelnen kompakten LNPs zerstört sind und das mRNA-Signal amorph wird. Große Endosomen werden unzureichend angesäuert, ihre Reifung wird gestoppt, und sie sind für die Übertragung unproduktiv. Dies könnte die Ursache für die Zytotoxizität von LNPs sein. Späte Endosomen und Lysosomen sind für das Entweichen der mRNA ungünstig.”¹⁸

Die Zelle kann also selbst dann sterben, wenn sie nicht transfiziert wird, weil sie sich den “Magen” an den LNPs dermaßen verdirbt, dass sie daran verstirbt?

Wie viele der LNPs verderben den Zellen den Endosomenmagen?

Ist das chargenabhängig?

Wie lange bleiben solche gefangenen LNPs in den EEA1?

Was passiert mit den EEA1 und ihrem Inhalt?

Theoretisch gäbe es noch eine achte Theorie:

Ein Leser hat mir diese Theorie geschickt, die theoretisch auch möglich wäre, wenn man generell die Stabilität der LNPs im Körper in Zweifel zieht.

Pfizer hat in seiner Biodistributionsstude nicht "LNPs" gemessen, sondern Tritium-markiertes Cholesterin.¹⁹ Das war praktisch sofort in allen Geweben nachweisbar, also zerfielen die "LNP".

Die Existenz von LNP in vivo nicht belegt ist. Mit anderen Worten: Es ist sehr spekulativ, die Existenz von LNP in vivo zu unterstellen.

Es scheint Befunde zu geben, dass auch die modRNA sehr lange "lebt". Offenbar ohne "ihr LNP".”

Diese Hypothese würde bedeuten, dass das LNP im Blut zerfällt, die modRNA freigesetzt wird und dann selbsttätig Zellen transfiziert und praktisch unzerstörbar ist. Theoretisch durchaus möglich, weil es freie DNA im Blut gibt die unbekannte Funktionen hat.²⁰ Das wäre theoretisch auf für modRNA möglich.

Aber auch hier: Kein eindeutiger Beleg verfügbar. Nur eine weitere theoretische Möglichkeit.

Das Entkommen der Endosomen ist nur ein “kleines” Problem

Die eigentlichen Probleme beginnen leider danach.

Damit hat sich NarfGB eingehender beschäftigt. Die ionisierbaren Lipide treiben danach Schabernack mit den Signalwegen.

Die Mutter aller Bomben

1. Birdsall RE, Han D, DeLaney K, Kowalczyk A, Cojocaru R, Lauber M, Huray JL. Monitoring stability indicating impurities and aldehyde content in lipid nanoparticle raw material and formulated drugs. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2024 Feb 15;1234:124005. doi: 10.1016/j.jchromb.2024.124005. Epub 2024 Jan 18. PMID: 38246008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38246008/

2. Pharmacology and Therapeutics for Dentistry: 7th edition | Edited by Frank J. Dowd | ISBN: 9780323393072 | Elsevier Australia Bookstore. (n.d.). Elsevier Australia Bookstore. https://www.elsevierhealth.com.au/pharmacology-and-therapeutics-for-dentistry-9780323393072.html

3. Pharmacology and Therapeutics for Dentistry: 7th edition | Edited by Frank J. Dowd | ISBN: 9780323393072 | Elsevier Australia Bookstore. (n.d.). Elsevier Australia Bookstore. https://www.elsevierhealth.com.au/pharmacology-and-therapeutics-for-dentistry-9780323393072.html

4. Chatterjee S, Kon E, Sharma P, Peer D. Endosomal escape: A bottleneck for LNP-mediated therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Mar 12;121(11):e2307800120. doi: 10.1073/pnas.2307800120. Epub 2024 Mar 4. PMID: 38437552; PMCID: PMC10945858. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38437552/

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19. SARS-CoV-2 mRNA Vaccine (BNT162, PF-07302048) 2.6.4 Summary of pharmacokinetic study

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20. Vitriol, D. V. (2024m, May 12). Freischwimmende Mitochondrien und freischwimmende DNA. DrBine’s Newsletter.