EU will saRNA Kostaive zulassen Teil 1

Die japanischen Zulassungsdokumente Seite 1-12 (von 68)

Nachdem ich nun von diversen Seiten wegen der saRNA Sache genervt werde, habe ich mich notgedrungen mit den japanischen Unterlagen beschäftigt.

Danke an DoorlessCarp (DoorlessCarp’s Scientific Literature Reviews | DoorlessCarp🐭 | Substack) , der die Unterlagen gefunden hat.

Dieses Spekulieren in den sozialen Medien ohne solide Datenlage ist einfach nur nervig. Damit macht man sich lächerlich. Man muss mit zitierfähigen Daten arbeiten und darauf seine Kritik bauen. Darin sollte man in den letzten 4 Jahren eine gewisse Routine entwickelt haben.

Eigentlich fängt man mit dem EPAR Risk Management Plan an. Der existiert leider noch nicht.

Kostaive | European Medicines Agency (EMA)

Es gibt nur die positive Meinung der CHMP

Ich stehe aber nicht auf Informationen aus zweiter Hand, schon gar nicht, wenn sie von der CHMP sind, die es schon bei der modRNA verkackt haben.

Also muss man schauen, wo man offizielle Zulassungsdokumente findet. Die gibt es in Japan.

000269813.pdf

Dieser Artikel umfasst S. 1-12 von 69 Seiten

Approval Conditions - Erst impfen, dann schauen wie schädlich es war und ob es überhaupt funktioniert hat

1. Der Antragsteller muss einen Risikomanagementplan ausarbeiten und in geeigneter Weise umsetzen.

Das ist der EPAR, den ich eigentlich gesucht und bisher noch nicht gefunden habe. Das japanische Dokument ist aber aus dem November 2023. Ein Jahr sollte eigentlich für das Erstellen des EPAR reichen.

2. der Antragsteller ist verpflichtet, unverzüglich die Sicherheitsdaten des Produkts, wie z. B. Informationen über Nebenwirkungen, nach der Markteinführung zu sammeln.

Das sind die PSURS, die periodical safety updates bei der EMA, die man herausfragen/herausklagen muss. Einige PSURS der modRNA-Produkte fehlen noch immer. Sylvia Behrendt hat die gesammelt.¹

Es müssten mittlerweile 2 japanische PSURS zu Kostaive existieren. Die hätte ich gerne.

3. Die Ergebnisse der laufenden klinischen Studien des Produkts in Japan sollten der PMDA vorgelegt werden, sobald sie verfügbar sind.

Zulassung vor Beendigung der Studie. Das kennen wir schon von den modRNA-Plörren. Streng genommen ist das auch bei den Grippespritzstoffen so, deren “Effektivität” wird im Nachhinein anhand geschätzter Gippezahlen mit bekannten Problemem² rückwirkend “berechnet”.

4. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts werden mit dem Fortschreiten des Impfprogramms Programms erhoben.

Wir haben keine Ahnung, ob es wirkt. Wir haben keine Ahnung, ob es sicher ist. Danach ist man aber immer schlauer.

Indikation

Prävention der durch SARS-CoV-2-Infektion verursachten Krankheit (COVID-19)

Infektion ist also vollkommen OK, solange man kein COVID-19 bekommt (was auch immer das sein sollte, es war ein schwammiges Syndrom mit diversen Ausprägungen).

Wenn also nur die Nase läuft und man einfach normal krank ist, ist das kein Impfversagen, weil man kein COVID-19 hatte und nicht auf der Intensivstation lag.

Man hat also dazugelernt.

Kostaive ist ein selbstverstärkender Boten-RNA-Impfstoff (samRNA), der von Arcturus Therapeutics in den USA zur Prävention von COVID-19 entwickelt wurde und in Lipid-Nanopartikeln (LNP) formuliert ist.

Finde den Fehler!

LNPs in einer Kochsalzlösung suspendiert flokkulieren³ ⁴ ⁵, weil LNPs sich nicht mit Ionen vertragen. Daher hat BioNTech von Phosphatpuffer + NaCl-Verdünnung auf Tris-Puffer ohne Verdünnung umgestellt. Moderna hatte gleich Tris ohne Verdünnung.

Was machen diese Anfänger?!

Verdünnen mit Kochsalzlösung: Na+ Cl-

Wie doof kann man sein?!

Und ich bin erst auf Seite 6 des Dokuments! Das Dokument hat 68 Seiten!

Die Begründung kommt dann auf Seite 10:

Die Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) hat beschlossen, dass es da kein bestimmtes Problem gibt.

Nur so nebenbei, die Behörde hat das entschieden und durchgewunken, nicht der Hersteller, und zwar weil

der Antragssteller erklärt hat, dass seine internen Studien, die mir nicht vorliegen, gezeigt haben, dass es OK ist und es keine Probleme gibt in der kleinen Dosierung.

Wie das im Tierversuch bei der modRNA-Plörre letztendlich aussah, als man die Daten selbst prüfen konnte, daran brauche ich wohl nicht zu erinnern.

Aber weil der Hersteller erklärt hat, dass das alles seine Ordnung hat, hat die Behörde das durchgewunken. Und weil man gerade dabei war, auch die anderen Bestandteile direkt mit abgenickt.

Hergestellt in E.Coli

Das S-Protein wurde mutiert an 6 Aminosäuren. Wie sich die (Faltungs-)Eigenschaften des Proteins dadurch ändern hat man nicht untersucht. Man geht einfach davon aus, wird schon funktionieren. Begründung für die Mutationen findet man nicht. Welche Variante soll das sein?

Ganz abgesehen davon: Falsches Ziel. Spike mutiert zu schnell, man hätte Nukleokapsid nehmen müssen, das ist mittlerweile auch publiziert⁶, wird aber ignoriert.

Was die Replikase angeht, das Eiweis, welches die RNA auf unbestimmte Zeit immer wieder kopiert, die hat man weniger zelltoxisch gemacht, damit sie länger in der Zelle verbleibt und möglichst viele Kopien produziert und somit möglichst viel Spike-Protein von der Zelle hergestellt wird, weil viel hilft (bekanntlich) nicht viel.

Kein Verweis auf Messungen, Paper, Daten. Reine Behauptungen, die nicht mit wissenschaftlicher Literatur oder Studien hinterlegt wären. Als wenn es so schwer wäre entsprechende Fußnoten zu setzen. Vielleicht gibt es aber auch einfach keine Daten?

Mir fehlen:

1. Charakterisierung der modifizierten Replikase im vergleich zum Wildtyp in verschiedenen menschlichen Zellen. Wie lange bleibt das Enzym aktiv, wiviele Kopien stellt es in Abhängigkeit vom Zelltyp her. Also die übliche, langweilige Pharmakokinetik.

2. Expressionsdauer des Spike Proteins.

3. Charakterisierung des modifizierten Spike-Proteins im Vergleich zum Wildtyp in verschiedenen Menschlichen Zellen.

4. Wie gut kopiert diese modifizierte Replikase? Wie ist die Fehlerrate beim kopieren?

5. Wird diese Replikase von der Zelle korrekt hergestellt? Wieviel Prozent fehlgefaltetes Enzym entsteht?

6. Wie wird die Replikase abgebaut?

7. Wie reagiert die Zelle auf dieses artfremde Enzym?

Das sind nur die Fragen, die mir spontan einfallen, ohne dass ich lange nachdenken muss.

Herstellung wie man es von modRNA in Verfahren 2 kennt, auch bekannt als #poogate.

Damit ist eines klar:

Das Produkt kann nicht frei von DNA-Resten aus der Produktion sein.

Einerseits, weil das biologisch gar nicht möglich ist⁷ andererseits, weil wird das nun aus leidvoller, experimenteller Erfahrung wissen.⁸

Man verwendet das gleiche, schmutzige Herstellungsverfahren wie BioNTech, welches nicht einmal ausgewertet wurde⁹ im vergleich zur PCR-Herstellung. Was kann da schon nicht schiefgehen?

Herstellung und Qualitätskontrolle

Auch hier gab es Verfahrensänderungen, die nicht näher ausgeführt werden.

Tierstudien mit Produkten aus Prozess A

Klinische Studie am Menschen eine Mischung aus Produkten von Prozess A und B

Verkauft wurde dann das Produkt welches nach Prozess B hergestellt wurde.

Was war der Unterschied?

Wo ist die Studie, welche die beiden Prozesse miteinander vergleicht?

Es gibt einer Verunreinigung A, die aber nicht benannt wird und von der man behauptet, dass man sie adäquat durch die Spezifikation der aktiven Substanz unter Kontrolle hätte.

Hier gibt es nichts zu sehen, bitte weiter gehen.

Neben der nicht benannten Verunreinigung A (die ich benannt haben will) gibt es noch ein paar kleine andere Verunreinigungen, die wir schon kennen:

• Restliche Plasmid-DNA (sie geben es direkt zu, aber geben keine Menge an)

• Verunreinigung B (unbenannt)

• Verunreinigung C (unbenannt)

• Elemente aus dem Herstellungsprozess

Aber:

Reste von Plasmid-DNA, Verunreinigung B und Verunreinigung C werden durch die Spezifikationen für den Wirkstoff angemessen kontrolliert.

Super (un-)genau. Wir haben hier nicht spezifizierte Verunreinigungen, von denen einfach pauschal behauptet wird, dass man sie angemessen kontrolliert. Was ist angemessen? Wieder so ein weasel-word.¹⁰

Vorsicht bei schwammigen Begriffen in wissenschaftlichen Texten!

Fällt unter: Vertrau mir Bro! Passt scho!

Der Hersteller schlägt mal vor, was man so kontrollieren könnte. DAS IST NICHT USP!!! Da gibt es Regeln, die man aktuell diskutiert. Man hat sich an die von USP vorgeschlagenen Regeln zu halten und nicht selbst Vorschläge zu machen.

Analytical Procedures for mRNA Vaccine Quality (Draft Guidelines)- 2nd Edition | USP-NF

Da hat ein Hersteller nichts vorzuschlagen, er hat sich an die aktuelle (draft) Guideline zu halten.

Und schon wieder ein neues ionisierbares Lipid: ATX-126

ATX-126(ATX-0126, 10p)|CAS 2230647-37-5|DC Chemicals

¹¹

pKa ist ungeeignet für intramuskuläre Anwendungen, da müsste er zwischen 6,6-6,9 liegen ist aber bei 6,38 also zu sauer. Ginge nur für intravenöse Anwendungen.

Wie wird injiziert bei diesem Produkt?! Intravenös oder intramuskulär?

Intramuskulär natürlich, exakt die Anwendung, für die das Lipid vom pKs NICHT geeignet ist.

Nur nebenbei:

ATX-126 und Kaliumsorbat wurden vorher noch nie für intramuskuläre Injektionen verwendet. Wo sind die Toxizitätsstudien? Ich frag nur für einen Freund.

Ob dieses Produkt biologisch abbaubar kann ich nicht beurteilen, das müsste sich jemand anschauen, der die entsprechende Chemie¹² versteht.

Haltbarkeit: 18 Monate

Dann ist zwar eine komplett andere Virenvariante unterwegs, aber das Produkt wäre noch nicht kaputt. Über den Sinn der Anwendung nach 18 Monaten müsste man vielleicht diskutieren.

Tierversuche

Hier bin ich wirklich positiv überrascht, der erste Hersteller, der in hACE3 Mäusen getestet hat. Man weiß es also, hat es aber bei Moderna, BioNTech, JJ und AZ trotzdem nicht getan.

Rhesusaffen sind mur ein Infektionsmodel, können aber kein COVID bekommen.

¹³

Man hat in den Rhesusaffen aber auch nur getestet, ob das Produkt eine Infektion verhindert.

C57/BL6 sind leider kein Spike-spezifisches Tiermodell.

Erneut hat man bei den Tieren nur IgG getestet:

Immerhin hat man geschaut, ob es sich in Richtung Th1 oder Th2 verschiebt. Das Produkt führt zu einer Th1 Verschiebung.

Danach ein Fall von “man findet nur, wonach man sucht”:

Man hat bei den humanisierten Mäusen leider vergessen nach Schäden durch das Spike-Protein zu schauen, die man bei hACE2 Mäuse hätte möglicherweise beobachten können.

Es fehlt auch, ob das Virus sich möglicherweise, wie bei AZ, in den Darm verzogen haben könnte.¹⁴

Woher kam das Virus für diese Versuche? VIDRL?

Keine unabhängigen pharmakologischen Studien, weil Kaninchen das Produkt gut vertragen haben…

Ich erinnere hier noch mal an das TGN1412 Desaster¹⁵ ¹⁶. Tierversuche sagen NICHTS über die Sicherheit im Menschen aus. TGN1412 war dabei “nur” ein Antikörper und keine komplexe genetische Prodrug.

Sah die Behörde jedoch anders als ich:

Die Ergebnisse der vorgelegten primären pharmakodynamischen Studien lassen erwarten, dass Kostaive bei der Prävention von SARS-CoV-2-Infektionen wirksam ist. Die Ergebnisse der vorgelegten pharmakologischen Sicherheitsstudie zeigen keine besonderen Sicherheitsbedenken gegenüber Kostaive.

Ich hatte bereits erwähnt, dass man Ausschau nach weasel-words halten muss. Hier haben wir gleich zwei:

“lassen erwarten” ist nicht das gleiche wie “zeigen, dass es wirksam ist”.

“keine besonderen Sicherheitsbedenken” ist nicht das gleiche wie “es gibt keine Sicherheitsbedenken”.

Wer braucht schon nichtklinische parmakologische Studien eines komplexen Produktes?

Schon normale modRNA hat eine komplexe Pharmakokinetik, ohne sich offiziell selbst zu vermehren (was sie auch macht).

¹⁷

Pharmakokinetik wird komplett überbewertet, wer braucht da schon?

Und erneut das Spiel, “weil es ein (genetischer) Impfstoff ist, können wir gewisse Studien einfach weglassen”:

Auch dieses Produkt verteilt sich im ganzen Körper und war nach 31 Tagen erst nicht mehr im Plasma nachweisbar. Gut, im Muskel war es dann immer noch und in den Lymphknoten auch. Wann es da raus war, schreiben die Ersteller des Dokumentes jedoch nicht.

ATX-126 war 2 Stunden nach Verabreichung von ARCT-021 im Plasma und in allen Geweben nachweisbar, mit Ausnahme von Gehirn und Hoden. Die Gewebe mit den höchsten ATX-126-Konzentrationen waren die Muskeln und Leistenlymphknoten, gefolgt von den poplitealen Lymphknoten.

Am 31. Tag betrug die ATX-126-Konzentration in fast allen Geweben beider Dosisgruppen <1% der verabreichten Dosis.

Die mittlere ATX-126-Konzentration in Leber und Muskeln betrug 4 % bzw. 3 % der verabreichten Dosis, der verabreichten Dosis.

Die durchschnittliche Halbwertszeit von ATX-126 in den Muskeln von Männern und Frauen zusammen betrug 32 bzw. 64 Tage

Immerhin, es scheint nicht in Hirn und Hoden zu gehen aber ansonsten überall und da bleibt es dann auch 2 Monate lang (bei der Maus).

Das waren die erste 12 Seiten und es ist schon gruselig.

Damit es nicht zu lang wird, Teile ich in mehrere Artikel.

Fazit Seite 1-12

1. Spike-Protein erneut als falsches Antigen verwendet.

2. Lipide die mit NaCl, einer ionischen Lösung verdünnt werden, inakzeptabel

3. Falscher pKs für intramuskuläre Injektion

4. Fehlende Toxikologische und Pharmakologische Studien

5. Wurde in Japan noch bei laufenden Studien einfach eingeführt.

6. Tiermodelle und deren jeweiliger Einsatz zweifelhaft.

7. Erneut nur IgG gemessen.

8. Verteilt sich im ganzen Köper und ist 2 Monate lang nachweisbar

1. Spikevax (Moderna) PSURs including raw data sets

2.

3. Segalla, G. (2023b). Chemical-physical criticality and toxicological potential of lipid nanomaterials contained in a COVID-19 mRNA vaccine. International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research, 3(1), 787–817. https://doi.org/10.56098/ijvtpr.v3i1.68

4. Sahin, U. (2012b, March 26). US20150086612A1 - RNA Formulation for Immunotherapy - Google Patents. https://patents.google.com/patent/US20150086612A1/en

5. Sahin, U. (2012b, March 26). US10485884B2 - RNA formulation for immunotherapy - Google Patents. https://patents.google.com/patent/US10485884B2/en

6. Rak A, Isakova-Sivak I, Rudenko L. Overview of Nucleocapsid-Targeting Vaccines against COVID-19. Vaccines (Basel). 2023 Dec 3;11(12):1810. doi: 10.3390/vaccines11121810. PMID: 38140214; PMCID: PMC10747980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38140214/

7. Lenk R, Kleindienst W, Szabó GT, Baiersdörfer M, Boros G, Keller JM, Mahiny AJ, Vlatkovic I. Understanding the impact of in vitro transcription byproducts and contaminants. Front Mol Biosci. 2024 Jul 10;11:1426129. doi: 10.3389/fmolb.2024.1426129. PMID: 39050733; PMCID: PMC11266732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39050733/

8.

9. https://dailysceptic.org/wp-content/uploads/2023/09/IR-23-510.pdf

10. Ott DE. Hedging, Weasel Words, and Truthiness in Scientific Writing. JSLS. 2018 Oct-Dec;22(4):e2018.00063. doi: 10.4293/JSLS.2018.00063. PMID: 30607107; PMCID: PMC6311890. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6311890/

11. Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, Lee A, Woods A, Yuzhakov O, Himansu S, Deterling J, Geilich BM, Ketova T, Mihai C, Lynn A, McFadyen I, Moore MJ, Senn JJ, Stanton MG, Almarsson Ö, Ciaramella G, Brito LA. Optimization of Lipid Nanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA Vaccines. Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Apr 15;15:1-11. doi: 10.1016/j.omtn.2019.01.013. Epub 2019 Feb 7. PMID: 30785039; PMCID: PMC6383180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30785039/

12.

13. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03275-y

14.

15. TGN1412-Zwischenfall zeigt Risiken von Tierversuchen auf

16. Monoclonal antibody TGN1412 trial failure explained by species differences in CD28 expression on CD4+ effector memory T-cells - PMC

17. https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-022-01149-8