Über die Wirkung des Methylenblau bei Malaria

MB gegen Malaria wird gerade wieder erneut erfolgreich erforscht

Malaria ist ein Fall, wo es schon 1891 Daten gab, dass Methylenblau funktioniert. Irgendwann bekam man Angst (gemacht), dass MB zu reduzierten Hämoglobinwerten bei Malariabehandlung führt und setzte auf Chinin, welches das gleiche Problem verursacht. Nun entwickeln sich erste Resistenzen gegen Chinin: “Die anhaltende Ausbreitung von medikamentenresistenten Plasmodium vivax und Plasmodium falciparum hat auch zu einer erneuten Untersuchung der wirksamen Malaria-Eigenschaften von Methylenblau geführt.”¹ Und schon erinnert man sich wieder an etwas, billiges, das schon vor 130 Jahren gut funktioniert hat und kommt zu dem Schluss “Unsere Daten unterstützen weitere Bemühungen, Methylenblau als sicheres, kostengünstiges Malariamedikament zur Behandlung von medikamentenresistenter Malaria einzusetzen.”²

Resistenzen gegen Malariamittel sind etwas, das bereits 1885 von Röttger³ beschrieben wurde, weshalb man bereits 1895 in solchen Fällen mit Methylenblau + Chinin arbeitete. Aber wer nimmt schon die erfahrenen Ärzte des 19. Jahrhunderts ernst. Heutzutage kombiniert man auch mit Artemisinin Derivaten⁴. Artemisinin kannte damals noch nicht, dafür gab es erst 2015 den Nobelpreis.⁵

So falsch lagen die Ärzte des 19. Jahrhunderts also doch nicht und man sollte deren Daten wohl langsam doch wieder etwas ernster nehmen.

Nur weil die Daten alt sind, heißt es nicht, dass sie falsch sind.

Die Arroganz moderner Ärzte führt dazu, dass man die Kollegen von damals massiv unterschätzt.

Das heißt nicht, dass alles, was in den alten Zeitschriften steht auch heute noch sinnvoll ist. Damals wie heute konnte man sich irren und Zeugs verkaufen, das keinen Nutzen hatte und nur Schaden anrichtete. Man sollte die alten Daten aber mal wieder sichten und begutachten.

Und wie es so ist, in der modernen Literatur wird man die alten Quellen dieses Artikels leider nicht finden. Warum sollte man auch die Pioniere, die MB Behandlungen bei Malaria im Krankenhaus durchgeführt und dokumentiert haben, heute noch zitieren, die sind doch schon lange tot. Zudem haben sich auf Deutsch veröffentlich. Einige der Daten sind Italienisch. Die Sprachbarriere schlägt somit zu.

Dieser Artikel soll interessierten Forschern die Originalquellen wieder zugänglich machen z. Bsp. über google translate, daher der unter den Bildern maschinenlesbare Text, soweit ich eine OCR-Version finden konnte.

Es ist an der Zeit auch wieder die alten Quellen zu zitieren, und das Rad nicht schon wieder komplett neu zu erfinden.

Der meistzitierte Artikel zum Thema ist jener von Paul Guttman und Paul Ehrlich. Sie waren aber nicht die ersten, welche diese Versuche durchgeführt haben, sie haben nur als erste publiziert.

Paul Ehrlichs Originalartikel ist beim PEI hinterlegt.⁶

⁷Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 48, 1891, S. 1945f

“Aetiologie der Malaria.

Zunächst referiert A. Laveran (Paris) unter Verweis schöner Wandtafeln und mikroskopischer Präparate über die vier Entwicklungszustände des Hämatozoon malariae: die kugeligen Körper, die Geißelformen, kreuzförmige und rosettenartige Körperchen. Die Geißelformen lassen sich nur in frischem Blute, die übrigen auch in getrocknetem Blute nachweisen. Das Malariablut ist nach rascher Austrocknung und Fixierung durch die Hitze sehr leicht zu untersuchen durch Färbung mittelst einer konzentrierten Methylenblau- oder Gentianaviolettlösung oder durch Doppelfärbung mit Eosin- und Methylenblaulösung. Bis jetzt wurden zwei, von Einigen sogar drei Varietäten des Hämatozoon beschrieben. Ähnliche Parasiten wurden auch bei Tieren, bei Eidechsen, Schildkröten und Vögeln gefunden. Von Vielen wird behauptet, dass diese mit dem Hämatozoon malariae identisch seien. Der Redner hat sie insbesondere beim Häher und der Lerche gefunden. Sie bilden im ersten Entwicklungsstadium sphärische Elemente, welche in den gut erhaltenen Blutkörperchen als helle Flecke auftreten. Jedoch fehlen im Vogelblute die kreuzförmigen Körper, es fehlen die freien Parasiten, es mangeln die amöboiden Bewegungen der rundlichen Körper. Ferner finden sich ,die gleichen Parasiten bei Vögeln, auch in nicht malarischen Gegenden und ohne dass die Tiere darunter leiden. Alle Versuche, den Malariaerreger auf Vögel zu überimpfen, sind erfolglos geblieben. Celli (Rom) hält die geißeltragenden Formen für agonale Erscheinungen. Entsprechend den drei klinischen Hauptformen, Quotidiana, Tertiana, Quartana, sind drei parasitäre Formen zu unterscheiden mit schnellem, respektive langsamerem Entwicklungszyklus. Diese Parasiten des Menschen ernähren sich auf Kosten des Hämoglobins, welches sie in Melanin verwandeln, wodurch die Melanämie und die Zerstörung der roten Blutkörperchen entsteht. Die Gefährlichkeit des Hämatozoon malariae ist um so geringer, je langsamer seine Entwicklung verläuft. Diese dauert beim Menschen, wie gesagt, 1—3 Tage, kann aber bei Kaltblütern Monate währen. Chinin hält die Parasiten in ihrer Entwicklung bis zur Sporenbildung nicht auf, doch verhindert es den folgenden Anfall. Gegenüber einem der folgenden Redner erklärte sich Hueppe (Prag) mit Laveran einverstanden. Der Präsident Lister hält das Schlusswort, indem er die Sektion zu den wertvollen Mittheilungen beglückwünschte. Die Schwierigkeit, die Celli hervorgehoben, dass der Malariaerreger im Boden noch nicht aufgefunden worden, werde sicherlich gelöst werden; da es sich um einen selbstständigen Organismus handle, müsse dessen Ursprung jedenfalls außerhalb des menschlichen Körpers gesucht werden.“

Es gibt eine Doktorarbeit von Werner Röttger “Ein Beitrag zur Behandlung der Malaria mit Methylenblau” aus dem Jahr 1895 an der Uni Kiel zu diesem Thema.⁸

Nach dieser Diss. war nicht Paul-Ehrlich der Entdecker, andere waren ihm zuvor gekommen, nur kennt die heute keiner mehr.

“Nachdem im Jahre 1880 durch den französischen Militärarzt Laveran in Algier bei Blutuntersuchungen Malariakranker der schon vorher von vielen Forschern als Ursache der Malaria vermutete Parasit in Gestalt einer Amöbenart gefunden war, „die in die roten Blutkörperchen eindringe, sich auf deren Kosten vergrößere, darin sporuliere und die Körperchen zerstöre“: beschäftigten sich naturgemäß eine große Anzahl von Gelehrten mit der Untersuchung und dem näheren Studium der vitalen Vorgänge dieser niedersten Organismen. Bei diesen Untersuchungen nun kamen Guttmann und Ehrlich durch die Farbstoffeinwirkung, die das Methylenblau den Malariaparasiten gegenüber äußert, sowie durch den Umstand, dass dasselbe bei Infusionen in das Blut von Warm- und Kaltblütlern bestimmte Einschlüsse in den roten Blutkörperchen, so z. B. besonders und mit großer Konstanz etwaige Kerne, färbt, auf den Gedanken, Methylenblau gegen Malaria therapeutisch anzuwenden.“

Die verhältnismäßige Seltenheit des Wechselfiebers in Berlin gab ihnen zunächst nur Gelegenheit, an 2 Fällen die Wirkungen des Methylenblaus zu prüfen. Allein die hierbei erzielten günstigen Erfolge ließen die beiden Forscher trotz dieser nur sehr kleinen Kasuistik schon jetzt die Behauptung aufstellen, den Nachweis liefern zu können, „dass das Methylenblau eine ausgesprochene Wirkung gegen Malaria entfalte. Die Fieberanfälle verschwänden unter Methylenblaugebrauch im Laufe der ersten Tage und nach 8 Tagen spätestens die Plasmodien aus dem Blut.“ —

Nach diesen im Jahre 1891 veröffentlichten Erfahrungen stellte Guttmann noch bei 3 weiteren Fällen die gute Einwirkung des Methylenblau bei Malaria fest und wiederholte in der Berliner medizinischen Gesellschaft im Dezember 1892, „dass das Methylenblau die Malaria mit Verhütung von Rezidiven zu heilen vermag und auch bei perniziösen Fällen wirksam ist.“

“Bei allen diesen 5 Fällen wurde chemisch reines Methylenblau in Substanz innerlich 8—10 Kapseln zu je 0,1 g pro die angewandt. Nach Guttmann und Ehrlich wurden auch anderenorts Versuche von Methylenblaubehandlung bei Malaria angestellt, doch wie verschieden die Autoren, so auch verschieden die Resultate ihrer Untersuchungen.

„Der hochgepriesenen Wirksamkeit des Methylenblaus, die Ehrlich und Guttmann bei ihren nur wenigen Fällen beobachtet hatten, traten die pessimistischen Äußerungen von Mya und andern, die das Methylenblau verwarfen, indem sie ihm nur eine vorübergehende Wirksamkeit zusprachen, entgegen“.

Auf der andern Seite vermehrten sich auch die Publikationen zu Gunsten der Methylenblaubehandlung und es zeigte sich dabei, dass diese Therapie bei Malaria keineswegs eine so neue sei, wie es anfänglich geschienen.

„Trintignan hatte“, wie die Münchner medizinische Wochenschrift in einer Notiz vom 28. Juni 1892 schreibt, „schon vor der Publikation von Ehrlich und Guttmann das Methylenblau während eines langen Aufenthaltes in Indien mit Erfolg gegen Intermittens angewandt; er selbst nahm 2,0 g davon während eines sehr perniziösen Anfalls und durch 20 tägige Einnahme von je 0,5 g ward er von den Intermittensanfällen befreit, gegen die vorher vergeblich Chinin angewandt worden war. Auch Boinet gebrauchte das Methylenblau therapeutisch gegen Malaria in den Spitälern von Marseille und nach den Erfahrungen beider Autoren wurden 0,5 Methylenblau als Pillen, 14 Tage hindurch genommen, gut vertragen“.

Eine weitere Unterstützung fanden die Beobachtungen Guttmanns und Ehrlich durch die Versuche von Valvassori in Turin und Parenski und Blatteis in Krakau. Die beiden Letzteren wandten außer bei Malariakranken auch bei andern fieberhaften Erkrankungen, so z. B. bei Phtise, im Ganzen aber bei 35 Malariafällen das Methylenblau therapeutisch an und fanden dabei „im Ganzen und Vollen die Behauptung der beiden oben genannten Autoren bestätigt“. Sie sprachen sich dahin aus, „dass das Methylenblau einen wirklichen Einfluss auf Malariaplasmodien besitze und dass nicht nur, wie Mya und andere behaupten, die Fieberanfälle vorübergehend schwinden, die Plasmodien aber nicht vernichtet werden, sondern dass dieselben nach”

“kürzerer oder längerer Zeit wirklich aus dem Blut nach der Einwirkung von Methylenblau schwinden“.

Beide Forscher hatten schon im September 1891 bei Versuchen, die Malariaplasmodien durch subkutane Injektionen von Methylenblau zu färben, zu ihrer Überraschung bemerkt, dass jedes mal nach den Einspritzungen die Anfälle ausblieben und zugleich die Plasmodien aus dem Blut verschwanden. Sie legten jedoch dieser Beobachtung weiter kein großes Gewicht bei und ließen vielmehr, als ihre Färbungsversuche negativ ausfielen, die subkutanen Injektionen fallen, ohne sie damals therapeutisch auszunutzen.

Erst nach der Veröffentlichung von Guttmann und Ehrlich nahmen sie ihre früheren Versuche wieder auf und hatten bei der verhältnismäßigen Größe des ihnen in Krakau zur Verfügung stehenden Materials an Malariafällen ausreichend Gelegenheit, die Wirkung und Wirksamkeit des Methylenblau nach allen Richtungen hin zu verfolgen. Ihre Erfahrungen, die sie alsdann veröffentlichten, enthalten dementsprechend auch interessante Aufschlüsse zur Genüge.

Aber wenn auch ihre höchst objektiv gehaltene Darstellung über ihre Erfolge mit Methylenblau sich höchst günstig über die Wirkung dieses Mittels ausspricht, so ist doch die Zahl der Anhänger dieser Therapie trotzdem eine so geringe geblieben und hat die Methylenblaubehandlung bei Malaria ein so geringes Ansehen erlangt, dass ihrer z. B. in dem neuen „Handbuch der speziellen Therapie innerer Krankheiten“ in dem Kapitel über „die Behandlung der Malariakrankheiten“ von Maragliano nur ein winziges Plätzchen der Erwähnung mit etwas zweifelhaftem Achselzucken des Verfassers gelassen ist.

Wie in dieser soeben erwähnten Abhandlung hervorgehoben, sind eben die klinischen Erfahrungen über die Wirkung des Methylenblaus noch viel zu gering, um ein abschließendes Urteil zu gestatten.

Es erschien deshalb von Interesse, das Ergebnis der auch in der hiesigen medizinischen Klinik bei der Behandlung der Malaria mit Methylenblau gesammelten Beobachtungen als Beitrag zu der noch offenen Frage zu geben.

In unserer Provinz Schleswig-Holstein sind es besonders die westlichen Küstenstriche, die den alten Malariabezirk bilden und wo die Krankheit unter dem Namen der Marsch- oder Stoppelfieber bekannt ist. Jedoch auch in Ost-Holstein tritt die Malaria in den die zahlreichen Binnenseen umgebenden Niederungen auf, namentlich”

“aber während des Baus des Nord-Ostsee-Kanals unter den dort beschäftigten Arbeitern.

Diese Gruppe der Kanalarbeiter, vielfach aus Italienern bestehend, liefert somit das Hauptmaterial der unten angeführten Krankengeschichten; aber wie einmal durch die in den letzten Jahren rapide vorwärts geschrittene Vollendung des Kanals das Arbeitermaterial verringert wurde, und ferner eben durch die Fertigstellung und dadurch bedingte Fortschaffung des aus dem Kanal entnommenen Unrates und Schlammes die hygienischen Verhältnisse der Umgegend gebessert wurden: so hat sich in den letzten Jahren eine wesentliche Verminderung unseres klinischen Materials an Malaria eingestellt.

Daher kommt es auch, dass nur an wenigen Fällen Beobachtungen betreffs der Behandlung mit Methylenblau gemacht werden konnten und mir nur 7 Fälle zur Veröffentlichung zu Gebote standen, deren Krankengeschichten mit einzelnen Temperaturkurven ich nun zunächst anführen möchte.“

“Bei allen angeführten Fällen wurde chemisch reines Methylenblau von Merck in Kapseln zu 0,1 (g) 6—8 mal am Tage gegeben.

Verabreicht wurde das Mittel unabhängig von der Zeit des eventuell zu erwartenden Fieberanfalls in 2—3 stündlichen Zwischenräumen über den ganzen Tag verteilt, indem gewöhnlich mit kleineren Dosen begonnen, rasch gestiegen und nach dem Verschwinden der Plasmodien allmählich mit der Dosis wieder abwärts gegangen wurde.

Die Dauer der Methylenblaudarreichung erstreckte sich über 8 Tage als Minimum bis auf 33 Tage als Maximum.

Subkutan wandten wir das Mittel in keinem Falle an.

Was nun die Einwirkung des Methylenblau auf den Fieber verlauf anbetrifft, so war derselbe in allen Fällen ein unzweifelhafter. Allerdings schwanden, resp. wurden die Fieberanfälle nur im Fall III sofort coupiert, in den anderen 6 Fällen traten nach der Darreichung des Methylenblau doch noch einige Fieberexacerbationen auf, bei Fall IV und VII bis 41,9°, wonach dann aber Heilung erfolgte.

Diese Fieberexacerbationen nun waren mit Ausnahme eben der Fälle IV und VII von ganz bedeutend geringeren Symptomen begleitet, als die der Methylenblaumedikation vorhergegangenen.

Der Schüttelfrost, das Kopfweh und das Übelkeitsgefühl waren viel weniger ausgeprägt resp. gar nicht vorhanden: die Patienten zeigten wohl Temperaturerhöhungen, hatten aber gar nicht das sonst so”

“intensive Gefühl von Krank sein, das sie bei den früheren Fieberanfällen so sehr mitgenommen hatte.

Dieselben Erscheinungen beobachteten übrigens auch Parenski und Blatteis.

Hierin sollte sich eben nach der Ansicht Guttmanns, die er in der Berliner Mediz. Gesellschaft entwickelte, die Einwirkung des Methylenblau von einer Spontanheilung der Malaria unter scheiden, dass bei ihr die Anfälle atypisch zu verlaufen anfingen, und allmählich schwächer würden während durch Chinin und Arsen in kürzerer Zeit eine Sistierung des Anfalls bewirkt werde.

Allein diese Ansicht ist nicht richtig - Man kann überhaupt die Einwirkung des Methylenblau gar nicht mit der des Chinins vergleichen, wenn letzteres nach der jetzt üblichen Methode einmal in größerer Dosis 5—6 Stunden vor dem zu erwartenden Anfall gereicht wird. Dass dabei die Einwirkung eine andere sein muss als bei einer über den ganzen Tag verteilten Medikation kleinerer Dosen liegt ja auf der Hand.

In den Fällen aber von Chinin- und Arsenbehandlungen, in denen ebenfalls kleinere Dosen mehrmals täglich gegeben zur Anwendung kamen, sieht man häufig genau denselben zunächst atypischen Verlauf und allmähliges Verschwinden der Anfälle, wie beim Methylenblau und ebenso auch noch heftige Fieberexacerbationen schon nach längerem Gebrauch.

Es ist also dieser Vorgang nichts für die Methylenblautherapie Besonderes und wird durch die nicht gleichzeitig erfolgende Entwicklung der Parasitengenerationen erklärt, wodurch manche Plasmodien einer zerstörenden Einwirkung des Medikaments entgehen, sich weiter entwickeln und einen Fieberanfall hervorrufen können, auch ohne dass, nach Golgis Theorie, eine duplicate Tertiana oder Quartana oder eine Quartana triplicata bestanden hat.

Ebenso irrig wie die eben behandelte Ansicht ist jene, dass durch Methylenblau die unangenehmen Nebenerscheinungen der Malaria, wie Mattigkeit, Kopfschmerz und Schwindel rascher schwinden, wie bei Chinin oder Arsen. Die Größe dieser Nebenerscheinungen richtet sich doch ganz nach dem Kraftzustand des Patienten und der Schwere des Anfalls und werden je nachdem ob bei Methylenblau, Chinin oder Arsen mehr oder weniger rasch überwunden werden, sobald eben der Organismus die „giftigen Stoffe“, die sich nach Gol i beim Sporalationsprozess in das Blut”

“ergießen sollen, wieder ausgeschieden hat. Unseren hier gemachten Erfahrungen nach hat das Methylenblau hierauf keinen stärkeren Einfluss, als die anderen Medikamente.

Weist nun das Verschwinden der Fieberanfälle nach Methylenblau schon äußerlich darauf hin, dass dieses Mittel also auf die Erreger dieses Fiebers, auf die Plasmodien einen ihre Entwicklung hemmenden Einfluss haben muss, so kann man auch in der Tat denselben bei täglichen Blutuntersuchungen mikroskopisch verfolgen.

Freilich geht das Nachlassen der Fieberanfälle und das Verschwinden der Parasiten aus dem Blut nicht völlig synchron: die Plasmodien schwinden vielmehr langsamer aus dem Blut als die Fieber nachlassen.

Es spricht diese Tatsache für die Theorie Golgis und Baccellis, dass die Fieberanfälle sowohl durch eine direkte Einwirkung der Plasmodien auf die roten Blutkörperchen als auch durch eine indirekte ihrer Spaltungsprodukte hervorgerufen würden, also auf eine „morphologische“ und eine „chemische Blutdysterasie“ zurückzuführen seien.

Während nun durch das Verdienst namentlich Golgis und anderer Forscher die Einwirkung des Chinins auf die Malariaplasmodien und die dadurch direkt bewirkten Veränderungen in Gestalt und sonstigem Verhalten der Parasiten ziemlich genau beobachtet worden sind, ist dieses bei der Methylenblau-Behandlung noch wenig festgestellt.

Bei täglicher Blutuntersuchung sieht man unter dem Einfluss des Methylenblaus die Plasmodien allmählich aus dem Blut verschwinden, jedoch war es auch mir unmöglich, andere Veränderungen in den Plasmodien zu konstatieren als eine etwas trägere Bewegung der sonst heftig tanzenden Pigmentkörnchen innerhalb der allerdings etwas geschrumpft erscheinenden Parasiten. Hier und da schien es, als habe das Pigment eine große Neigung, sich in zentralen Klümpchen innerhalb der etwas trübe gewordenen homogenen Schicht des Plasmodiums anzuordnen, jedoch konnte dies nicht bei allen beobachtet werden. Reste zerfallener Plasmodien konnte ich nicht finden, nur sah auch ich nach dem allmählichen Verschwinden der Parasiten noch längere Zeit eine gegen sonst vermehrte Zahl pigmenthaltiger weisser Blutkörperchen.

Diese Pigmentansammlung in den weißen Blutkörperchen ist bemerkenswert für den Vorgang des Phagocytismus der Leucocyten,”

“der sich übrigens, wie ich im letzten Fall genau zu beobachten Gelegenheit hatte, „in geringerem Grade als reguläre Funktion der weißen Blutkörperchen periodisch entwickelt, eine Funktion, die sich in genau angebbarer Weise während des Entwicklungsverlaufs der Malariaparasiten vollzieht.“ An der Tötung der Plasmodien hat indessen dieser Phagozytismus keinen Anteil, sie tritt vielmehr erst sekundär in erhöhtem Maße in Erscheinung, indem nach Tötung der Parasiten durch das Medikament die weißen Blutkörperchen die Aufgabe erfüllen, die im Blut kreisenden fremden Substanzen zu eliminieren und zu zerstören.

Die Parasiten selbst waren nach Einsetzen der Methylenblaumedikation nach 4—9 Tagen spurlos aus dem Blut verschwunden.

Als vollständig gesichert schien uns dies Verschwinden erst, wenn in mehreren Präparaten an verschiedenen Tagen und Zeiten in keinem ein Plasmodium zu finden war.

Die Präparate untersuchte ich teils frisch ohne Färbung, teils auch frisch mit Färbung, indem ich mir dabei auch der von Celli und Guarneri empfohlenen Färbung bediente. „Zu dem Zweck wird in frischem serösen Transsudat (Ascitesflüssigkeit z. B.), das steril aufgefangen wurde (und selbst die Blutkörper nicht verändern darf), der Farbstoff möglichst konzentriert gelöst.“ Von dem filtrierten Methylenblauserum wird ein Tropfen auf die Fingerbeere gebracht und durch diese hindurch in den Finger gestochen: das Blut mischt sich alsdann sofort mit der Farbflüssigkeit und „binnen V2 bis 1 Stunde färben sich außer den Leukozyten die Malariaparasiten und heben sich durch ihre Farbe sehr scharf von dem gelben Stroma der Blutkörper ab.“ Auf diese Weise fallen die einzelnen Parasiten viel deutlicher ins Auge und man erkennt viel eher die Zahl derselben wie in ungefärbten.

Auch Trockenpräparate mit konzentrierter alkoholischer Methylenblaulösung oder mit Plehnscher Farbeflüssigkeit gefärbt, wurden untersucht, doch fand sich auch, worauf Rosin aufmerksam macht, dass die Intensität der Färbung der Parasiten in frischen Präparaten eine bedeutend stärkere war, als in diesen Dauerpräparaten, dass also nach Rosin „die lebenden Parasiten eine viel größere Affinität zu der Farbe haben, als die in Dauerpräparaten durch Erhitzen auf 120° oder durch Härtung in Alkohol-Äther abgetöteten.“

Der halbmondförmige Parasit wurde bei uns nicht beobachtet.”

“Besonders bemerkenswert ist in Bezug auf das Verschwinden der Parasiten der Fall VI unserer Krankengeschichten.

Nachdem am 19. IV. mit der Methylenblaubehandlung begonnen war, konnten bereits am 25. IV. Plasmodien nicht mehr gefunden werden. Trotz fast täglichen Untersuchens frisch gefärbter und getrockneter Präparate wurden keine, wohl noch bis zum 30. IV. pigmenthaltige Leukozyten gefunden. Da Patient sich äußerst wohl fühlte, frisch und gesund aussah, wurde am 28. IV. nunmehr 3XO1C vom 8. V. ab 2X0,1 Methylenblau gegeben.

Am 12. V. wurde dann plötzlich abends, ohne dass Patient vorher etwas geklagt, ein Temperaturanstieg auf 39,7 0 C. gefunden.

Eine sofort angestellte Blutuntersuchung ergab unter 3 Präparaten in einem freie, mit nicht sehr stark oszillierenden Pigmentkörnchen versehene, schwache amöboide Bewegung zeigende, Plasmodien.

Es folgten nun wieder heftige Fieberanfälle, während welcher Plasmodien in großer Zahl gefunden wurden und erst nach 5 tägiger Methylenblaubehandlung 6X0,1 schwanden die Fieber.

Bei der Steigerung der Methylenblaudosen stellte sich alsdann großer Widerwille gegen das Medikament: Erbrechen und Kopfweh ein, sodass wir uns gezwungen sahen, dasselbe abzusetzen, jedoch geschah dies erst, als kein Fieber wieder aufgetreten und die Plasmodien fast verschwunden waren. Nachdem auf diese Weise die abermalige Wirkung des Methylenblau festgestellt, wurde wegen des Widerwillens während der folgenden 2 Tage Chinin je 2,0 gegeben: die Plasmodien schwanden ganz und die Fieber kehrten nicht wieder.

Trotzdem also in diesem Falle Methylenblau schon sehr lange verabreicht, trotzdem keine Plasmodien mehr gefunden wurden: dennoch plötzlich ein Rezidiv mit zahlreichen Plasmodien und allen unangenehmen Malarianebenerscheinungen.

Demnach schiene es, als ob das Nichtvorhandensein der Parasiten noch keineswegs die Heilung einer Malaria sicherte, viel mehr noch ein anderer Faktor dabei auch in Betracht gezogen werden müsse.

Maragliano schreibt in dem „Handbuch der speziellen Therapie innerer Krankheiten“ in seinem Aufsatz „über die Behandlung der Malariakrankheiten“: „man muss nicht glauben, man habe die Infektion ganz überwunden, nur weil keine Anfälle mehr kommen. Es kann auch nicht als Gegengrund angeführt werden,”

“dass man die Parasiten nicht mehr im zirkulierenden Blut finde, denn sie können sich sehr wohl in der Milz und an anderen Orten befinden. Wenn die Infektion frisch ist, so kann das Fortbestehen eines Milztumors ein kostbares Zeichen ihrer Aktivität sein.“

Und in der Tat sehen wir auch bei unserm Fall während der ganzen anfallsfreien Zeit die Milz konstant vergrößert mit Maassen am 29. IV. von 22V2: 13; am 8. V. 17 : 10; am 10. V. 16 : 9V2 noch stets unter dem Rippenrand, zuletzt allerdings nur noch als schwache Resistenz fühlbar.

Es ist somit anzunehmen, dass die Parasiten sich in der Milz noch konstant aufgehalten, trotz der langen Methylenblaubehandlung dort nicht getötet werden konnten und von da aus wieder in den Körper vordrangen, als derselbe bei den kleineren Methylenblau dosen das ihn schützende Mittel nicht mehr in genügender Menge enthielt. Vielleicht war auch hier, wie man das ja auch bei an deren bakterientötenden Arzneistoffen beobachtet, im Laufe der Darreichungszeit bei den nur kleinen Mengen zuletzt eine Gewöhnung der Parasiten an das „Gift“ eingetreten, sodass ihre Entwicklung durch dasselbe nicht mehr gehindert wurde, eine Reaktion viel mehr erst wieder erfolgte, als das Mittel abermals in größeren Dosen verabreicht wurde.

Interessant ist in dieser Beziehung ein Fall, den Bein in einem Vortrag im Verein für innere Medizin März 92 vorgetragen.

Es betraf derselbe eine Frau, bei der nach 14 tägiger Darreichung von Methylenblau die Malariaplasmodien noch in ihren „kleinsten amöboide Formen“ nachgewiesen werden konnten. Die Patientin hatte 12 Tage nach Ablauf des Fiebers noch Methylenblau genommen und zwar in einer Dosierung von 1,0 täglich. Dennoch traten nach längerer fieberfreier Zeit wieder die schwersten Anfalle auf. Nach abermaliger Methylenblaudarreichung verschwand zwar das Fieber, doch waren Plasmodien noch immer nachweisbar.

Übrigens tritt diese Gewöhnung der Parasiten nicht nur beim Methylenblau auf: auch bei Chinin und Arsen beobachtete man hier und da denselben Vorgang. So erwähnen Parenski und Blatteis zwei Fälle, bei denen die Darreichung von Chinin ganz ohne Erfolg und endoglobuläre Plasmodien aus dem Blute nicht vertilgen konnte, Methylenblau sich aber als wirksam zeigte. Auch sie nahmen hier-”

“bei eine Gewöhnung der in der Milz abgelagerten Parasiten an das Chinin an.

Jedoch nicht immer kann eine vergrößerte Malariamilz „ein Zeichen für das Fortbestehen der Aktivität der Parasiten sein“ und man aus ihr nun unbedingt den Rückschluss auf die noch bestehende Gefahr eines Rezidivs ziehen wollen, denn unzweifelhaft kommt bei dem Bestehenbleiben eines derartigen Milztumors neben der durch die Irritation der Parasiten hervorgerufenen Hyperämie und Hyperplasie ihres Gewebes noch ein anderes Verhältnis in Betracht.

Infolge reichlichen Zerfalls roter Blutkörperchen, wie er unter Umwandlung des Blutfarbstoffes durch die Parasiten im Blutkreislauf tatsächlich bewirkt wird, schwillt die Milz unter Ansammlung von Pigmentmassen und blutkörperhaltigen Zellen beträchtlich an. Es entsteht alsdann die für die schwere Malaria bezeichnende chronische hyperplastische Pigmentmilz, bei der aber lebende Parasiten nicht mehr angetroffen werden.

Diese Unterschiede in jedem Einzelfall sicher festzustellen ist selbstverständlich nicht möglich. Es ist daher unbedingt nötig, bei Fortbestehen des Milztumors das Medikament weiter nehmen zu lassen, oder wenn nach dem Befinden des Patienten viel von einer sicheren Diagnose abhängt, die Milz selbst zu punktieren und das entnommene Blut auf Plasmodien zu untersuchen.

Bei unsern Fällen nun haben wir ebenso wie Parenski und Blatteis mit dem Methylenblau ein gutes Zurückgehen der Milzvergrößerung beobachtet. Bei Fall VI hätte vielleicht eine Milzpunktion schon früher auf die noch vorhandene Gefahr des Rezidivs hingewiesen, es lag aber nach den äußeren Umständen gar kein Grund für diesen immerhin nicht ganz gleichgültigen Eingriff vor.

Vielleicht könnte uns der Vorwurf gemacht werden, dass wir zu voreilig verfahren wären, wenn wir einzelne Patienten mit noch vergrößerter Milz schon aus der Behandlung entlassen und infolge dessen jetzt nicht die Kontrolle über ein etwa aufgetretenes Rezidiv haben könnten. Demgegenüber jedoch können wir erwidern, dass diese Fälle sämtlich Methylenblau zu weiterer Medikation erhielten und dass, wenn ein Rezidiv wieder eingetreten wäre, die Patienten aus Kassenrücksichten sicher wieder in die Klinik, wie Fall II oder ins hiesige Städtische Krankenhaus, wie Fall VII beweist, gekommen wären.”

“Was nun die weitere Einwirkung des Methylenblau auf den Körper anbetrifft, so tritt ja der auf Stuhlgang und Urin von vorn herein sehr in den Vordergrund.

Eine Blaufärbung der Fäzes nun wurde hier niemals beobachtet, wohl aber eine intensive Grünfärbung. Es trat dieselbe aber nur an der dem Luftzutritt ausgesetzten Oberfläche der Fäzes auf, während die tieferen Schichten normal braun bis gelb gefärbt blieben, ein Vorgang, den wir deshalb sehr genau beobachten konnten, weil wir den Stuhlgang getrennt von Urin in ein durch sichtiges Glas entleeren ließen.

Frisch gelassener Stuhlgang zeigte stets eine kurze Zeit hin durch normal braune Farbe, alsdann traten an der Oberfläche einige grüne Pünktchen auf, bis, allerdings nach sehr kurzer Zeit, die ganze Oberfläche intensiv grün gefärbt war. Dieselbe Verfärbung trat ein, wenn die tieferen Schichten dem Luftzutritt aus gesetzt wurden. — Mit dem Nachlassen der Methylenblaugaben Hess auch die Grünfärbung der Fäzes allmählich nach, bis sie etwa 3—4 Tage nach Sistierung der Darreichung ganz verschwand.

Der Urin war je nach Dauer und Größe der Methylenblau gaben hellgrün bis dunkelblau gefärbt, ersteres im Anfang und Ende, letzteres auf der Höhe der Behandlung.

Gewöhnlich hörte auch hier die Verfärbung 3—4 Tage nach Aussetzen des Einnehmens auf. Auch beim Urin konnte, namentlich im Anfang- und Endstadium der Methylenblaudarreichung bemerkt werden, wie derselbe beim Stehen an der Luft nachdunkelte.

Direkt beim Austritt aus dem Orificium urethrae war der Urinstrahl nur grünlich, verfärbte sich aber augenblicklich an der Luft und fiel als grüne beziehungsweise blaue Flüssigkeit ins Glas. Es beruhte diese Farbendifferenz nicht etwa auf dem Unterschied in der Dicke der Flüssigkeitsschicht im Strahl und im Glas, da sich bei Entleerung nur einiger Tropfen derselbe Unterschied zeigte. Auf der Höhe der Methylenblaubehandlung konnte diese erst an der Luft auftretende stärkere Verfärbung des Urins nicht bemerkt werden, dabei war der Strahl sofort intensiv blau gefärbt.

Verschiedene Proben von zu gleicher Zeit gelassenen Urinen zeigten, dass der vor Luftzutritt einigermaßen geschützte Urin nur einen schwachen Stich ins Grünliche zeigte, während die frei der Luft ausgesetzten Mengen sich intensiv blau färbten.”

“Bei frei aufgefangenen schon gefärbten Urinen trat nach tagelangem freien Stehen im Reagenzglase alsdann vom Boden des Glases aus nach oben hin ganz allmählich aufsteigend wieder eine Grünfärbung beziehungsweise vollständige Entfärbung des Urins auf.

Es entspricht dies ebenso wie das Grünwerden der Fäzes nur an der Oberfläche den von Ehrlich und auch Rosin gemachten Erfahrungen, dass das Methylenblau innerhalb des Organismus zu einem sauerstoffärmeren, farblosen Leukoprodukt umgewandelt, d. h. reduziert wird, sich aber beim Ausscheiden aus dem Körper unter Luftzutritt wiederum durch Oxydation der reducirenden Substanzen blau färbt.

Die nach langem Stehen beobachtete Wiederentfärbung des Urins ist durch die dann auftretende Alkalescens bedingt, ein Vorgang, den man nach Rosin auch im Reagenzglas an alkalisch gemachten Urinen erkennen kann. Übrigens tritt diese Wiederentfärbung des Urins erst sehr spät auf, was ja der bakteriziden Wirkung des Methylenblaus entspricht.

Eine Blaufärbung des Sputums, des Speichels oder des Schweißes haben wir nie gesehen. Wohl trat hier und da ein bläulich verfärbtes Sputum auf, doch war dies nur auf ein ungeschicktes Einnehmen und zu frühzeitiges Zergehen der Kapseln im Munde zurückzuführen.

Besondere Reizerscheinungen von Seiten des Intestinal tractus oder des Urogenitalapparats traten nicht auf. Der Stuhlgang wurde wohl um einen oder zwei vermehrt, aber doch nie so, dass die Patienten Beschwerden davon empfunden hätten.

Ebenso wirkte das Mittel auch nicht schädigend auf den Urogenitalapparat.

Nephritis beobachteten wir in keinem Falle, es trat nicht ein mal eine leichte Trübung des Urins auf.

Dysurische Beschwerden oder Strangurie stellten sich nur in Fall VII ein, wurden aber durch Einnehmen von täglich 4 Messerspitzen voll Muskatnuss beseitigt. Ich selbst bemerkte jene Beschwerden an mir, als ich 8 Tage lang 1,0 Methylenblau genommen, nachdem ich vorher mit kleineren Dosen angestiegen war. Am vierten Tage, nachdem ich bis auf 1,0 gekommen, hatte ich morgens ziemlich unangenehme Reizerscheinungen in der Urethra, die sich nach Muskatnuss verloren, den ganzen Tag aber ziemlich starken Urindrang, ohne dass ich jedes mal Urin hätte lassen können. Im “

“Laufe des folgenden Tages ließen auch diese Beschwerden nach, obgleich ich in derselben Dosis Methylenblau fortfuhr.

Die von einigen anderen Beobachtern so sehr gerügten Nebenerscheinungen des Methylenblau auf den Magen sind bei unserer Art der Dosierung nicht hervorgetreten.

Nach der ersten Methylenblaudarreichung trat wohl etwas Übelkeitsgefühl, einmal in Fall VI Erbrechen auf, die folgenden Kapseln aber wurden gewöhnlich gut vertragen. Es mag dies mit der geringen Anfangsdosis, die wir gaben, Zusammenhängen, denn auch Parenski und Blatteis beobachteten bei kleineren Dosierungen keine Nebenwirkungen, während durch größere Anfangsdosen oft nach dem ersten Pulver heftiges Erbrechen aufgetreten sein soll. Vielleicht aber waren diese gastralgischen Beschwerden auch bedingt durch Verabreichung nicht chlorzinkblei- und arsenfreien Methylenblaus, beobachteten doch die beiden oben genannten Autoren „nach den nicht von Merck stammenden Präparaten Appetitlosigkeit, Magenbeschwerden, Schwäche oder Mattigkeit, Herzklopfen und Kopfweh, in keinem Falle aber nach den Merck’schen Präparaten.“

Dass hier und da auch gewiss Idiosynkrasien gegen das Methylenblau bestehen können, ist ja nicht ausgeschlossen und erklärt es, dass das Mittel von einzelnen Patienten hier und da schlecht vertragen wird, sodass sie namentlich im Anfangsstadium der Behandlung doch beträchtlich herunterkommen können.

Nausea beobachteten wir, wie kurz oben bemerkt, nur im Fall VI nach der ersten Gabe. Später nahm Patient das Mittel sehr gut ein, bis das Rezidiv erfolgte und nun, wie schon oben bemerkt, bei einer abermaligen Steigerung der Dosis plötzlich sehr heftiger Widerwillen, Eckel vor dem Einnehmen, Kopfweh und Erbrechen eintraten.

Es ist dies eine Erscheinung des Widerwillens, wie wir sie häufig bei längerer Anwendung derselben Arzneimittel von Seiten des Magens beobachten und die übrigens, wie mir ein in den Tropen längere Zeit stationierter Marinestabsarzt erzählte, auch ebenso bei langem Chiningebrauch unter Umständen eintritt.

Ein „Brennen im Rachen und Schlund, drückende Schmerzen in der Stirngegend und Hinterkopf, Muskelzuckungen an den verschiedensten Körpergegenden (Gesicht, Arm, Bein), Flimmern vor den Augen, Schwindelgefühl und leichte Delirien“, wie sie Althen”

“bei sich beobachtet haben will, waren unbedingt durch die großen Dosen von 1,5 g täglichen Methylenblau durch 3 Tage hindurch hervorgerufen. Dergleichen „unangenehme Vergiftungserscheinungen“ hätte er nach den entsprechenden Dosen Chinins auch haben können.

Von sonstigen die Patienten angreifenden oder schwächenden Nebenerscheinungen haben wir nichts bemerkt, im Gegenteil, der Appetit der Patienten der bei den Fieberanfällen sehr darniederlag besserte sich in ganz auffallender Weise, eine Erscheinung, die namentlich bei Fall VI in höchst eklatanter Weise zum Vorschein kam.

Als dieser in die Klinik aufgenommen wurde, sah er höchst elend und bleich aus. Sein Körpergewicht betrug 57,00 kg und sein Appetit war dermaßen schlecht, dass er noch nicht einmal unsere geringste Krankenkost, IV. Form, verzehrte. Sobald er Methylenblau bekommen und die nach den ersten Kapseln auf getretene Übelkeit überwunden hatte, stellte sich bei ihm ein kaum zu stillender Hunger ein: nicht nur dass er seine I. Form, mit der andere Rekonvaleszenten sehr gut auskommen, vollständig verzehrte, er suchte auch noch bei anderen Kranken, die mit ihm auf einem Saal lagen, ein Stück zu erhaschen und verzehrte Alles, was jene ihm über gelassen.

Er bekam dabei eine viel frischere Gesichtsfarbe, wurde sehr lebendig und hatte, als das Rezidiv eintrat, bereits in drei Wachen 6,5 Pfund zugenommen. Während des Rezidivs verlor er wieder zwei Pfund, die er bei der Entlassung wieder gewonnen hatte, je doch bekam er unter der nachher eingeschlagenen Chininbehandlung lange nicht wieder den guten Appetit wie vorher.

Übrigens bemerkten Althen ebenso wie Parenski und Blatteis denselben Vorgang bei ihren Kranken.

Störungen von Seiten der Zirkulationsorgane schließlich waren nicht nachzuweisen.

Nachdem wir so das Pro und Contra der Methylenblautherapie durchgangen haben, kommen wir zu dem Resultate, dass die Behauptungen Guttmanns und Ehrlichs auch bei uns voll und

ganz bestätigt wurden, so dass auch wir mit Parenski" und Blatteis „kurz zusammenfassend sagen müssen, dass wir im Methylenblau so wie im Chinin ein sehr gutes Antimalarikum besitzen, das aber gleich dem Chinin in manchen Fällen versagen kann.“

In der Privatpraxis freilich wird sich das Mittel wegen der Blaufärbung der Exkrete und Exkremente und damit der Wäsche

“keine Freunde erwerben können, hier werden Chinin und Arsen die Oberhand behalten, falls auch sie nicht ihren Dienst versagen.

In solchen Fällen hat dann aber der Arzt, und das ist das große Verdienst, das sich Guttmann und Ehrlich mit der Einführung des Methylenblau in die Therapie erworben haben, doch noch ein anderes Mittel, um die oft so gefährliche Krankheit erfolgreich bekämpfen zu können.

Bevor ich nun schließe, sage ich meinem hochverehrten Lehrer und Chef Herrn Geheimrat Professor Dr. Quincke für die Anregung zu dieser Arbeit und die liebenswürdige Unterstützung und Hülfe bei derselben meinen herzlichsten Dank.“

Literaturlisten sind für die weitere Recherche in Archiven auch immer ganz spannend, wenn man in seiner Uni noch Altbestände hat, an die man ran kommt. Vieles ist digital nicht auffindbar. Die Literatur ist aber an und für sich vorhanden.

⁹ Wiener Medizinische Wochenschrift, Nr. 43, 1891, S. 1741

“Über die Wirkung des Methylenblau bei Malaria. *) Die färberischen Eigenschaften des Methylenblau, insbesondere seine Vorzüglichkeit zur Färbung der Malariaplasmodien, haben Guttmann und P. Ehrlich in Berlin veranlasst, dieses Mittel bei Malaria therapeutisch zu versuchen. Es ließ sich hoffen, eine Einwirkung auf die Plasmodien im Blute zu üben, und hiermit eine Einwirkung auf die Krankheit. Diese Hoffnung ist in überraschender Weise in vollstem Maße erfüllt worden. Es verschwinden unter Methylenblaugebrauch von 0,5 Gr. pro die schon innerhalb der ersten Tage die Fieberanfälle und spätestens nach 8 Tagen die Plasmodien aus dem Blute. G. teilt 2 bezügliche Krankheitsfälle mit. Der erste Fall betrifft einen 21jährigen Mann, der an Intermittens tertiana (Anm: Malaria) seit kurzer Zeit gelitten hatte. Im städtischen Krankenhause Moabit ließ man noch 2 Anfälle vorübergehen, täglich wurden die Plasmodien nachgewiesen. Alsdann erhielt der Kranke 0 5 Gr. Methylenblau auf einmal etwa 6 Stunden vor dem zu erwartenden Anfall. Der Anfall trat hienach nur noch ganz gelinde auf, die Temperatur stieg nur noch bis 38. 3 °C. Patient bekam hierauf täglich, 1/2 Gr. Methylenblau in Einzeldosen von 0,1 Gr. in Gelatinekapseln gehüllt und es trat kein Anfall mehr ein. Die Plasmodien, auf welche das Blut täglich untersucht wurde, waren nur noch in den ersten 3 Tagen unter dem Methylenblaugebrauch nachweisbar, schon am vierten Tage waren sie aus dem Blute verschwunden und erschienen nicht mehr wieder. Seit dem Verschwinden der Anfälle verkleinerte sich auch die Milz, es trat vollkommenes Wohlbefinden ein. Nach einem Gesamtverbrauch von 39 Gr. Methylenblau wurde der Kranke geheilt entlassen. Er hatte dann noch 6 Tage lang 1, Gr. des Mittels probe genommen. Ein Rezidiv ist nicht eingetreten.

Der zweite Fall betrifft einen 57jährigen Mann, welcher seit 3 Wochen an einer schweren Intermittens quotidiana litt, die ihn sehr heruntergebracht hatte. Im Krankenhause wurden noch die 5 folgenden täglichen Fieberanfälle, während deren die Plasmodien stets nachgewiesen wurden, ohne Therapie beobachtet. Alsdann erhielt der Kranke täglich (in Einzeldosen von 0.1 Gr. stündlich, wobei etwa 10 Stunden vor dem zu erwartenden Anfalle begonnen wurde) 1/2 Gr. Methylenblau. Der nächste Anfall erschien hiernach etwas schwächer, der zweite nur noch ganz schwach, alsdann erfolgte kein Anfall mehr. Das Methylenblau wurde nun in der gleichen Dosis von 1/2 Gr. pro die (Tag) fortgegeben. Die Plasmodien wurden noch 7 Tage nach der ersten Methylenblaudosis nachgewiesen, von da an bei täglich wiederholter Untersuchung blieben sie dauernd verschwunden. Nach 14 Tagen wurde die Methylenblaubehandlung ausgesetzt, der Kranke blieb noch 1 Monat zur Beobachtung im Krankenhause. Ein Rezidiv ist nicht aufgetreten. Der Kranke ist vollkommen geheilt und mit starker Gewichtszunahme entlassen worden. Das angewandte Methylenblau war chemisch rein (Methylenblau officinale von Meister Lucius und Brüning in Höchst a. M. und von Merck in Darmstadt zu beziehen); es wurde, wie erwähnt, in Kapseln gegeben, kann aber auch in Oblaten gereicht werden. Guttmann fand in späteren Beobachtungen, dass auch viel höhere Dosen, als 1/2 Gr. pro die, gut vertragen werden, selbst 3 Gr. Die einzige störende Nebenwirkung ist, dass eine spastische Blasenreizung auftritt mit vermehrtem Harndrang. Dieser aber kann man präventiv begegnen, wenn man den Kranken mehrere Male täglich eine gehäufte Messerspitze gepulverter Muskatnuss gibt. Der Harn wird bei Methylenblaugebrauch intensiv blau, seine Menge etwas vermehrt. Eiweiß tritt in demselben nicht auf, die Blaufarbe des Harnes vermindert sich nach Aussetzen des Methylenblau und verschwindet nach mehreren Tagen. Die Darmdejektionen (Kot) sind ebenfalls blau. G. betont schließlich die Wichtigkeit der Tatsache, dass zu dem bisherigen einzigen Mittel gegen Malaria, dem Chinin, nun ein zweites, das Methylenblau, tritt, und dass in dieser Substanz, vielleicht auch noch in manchen anderen Farbstoffen, die Therapie eine Zukunft hat.
*. Autoreferat. “

¹⁰ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 45, 1891, S. 1842

1892 gab es einen Artikel über die deutsche Forschung zur Malariabehandlung mit Methylenblau in der “Indian Medical Gazette¹¹ ¹².”

Danke an Serge, der ihn digital gefunden hat. ¹³

¹⁴ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 47, 1891, S. 1912

“Methylenblau gegen Malaria haben Guttmann und P. Ehrlich (Berl. klin. Wochenschr. Nr. 39, 1891) wirksam gefunden. Die Fieberanfälle verschwinden im Laufe der ersten Tage und nach 8 Tagen spätestens die Plasmodien aus dem Blute. Zur Anwendung kam das chemisch reine Methylenblau in der Dosis von 0.1 in Kapseln, wovon 5 im Tage genommen wurden. In dieser Dosis muss es mindestens 8—10 Tage nach Verschwinden des Fiebers fortgereicht werden. Von unangenehmen Nebenwirkungen wurde nur eine leichte Blasenreizung beobachtet, die durch mehrmals tägliche Darreichung einer Messerspitze Muskatnuss beseitigt wurde.”

¹⁵ Wiener Medizinische Wochenschrift N. 15, S. 667f, 1893

“P. Guttmann:

Die Behandlung der Malaria mit Methylenblau.

Im Anschluss an zwei von dem Vortrag der Hallenser Naturforscherversammlung 1891 berichtete Fälle von Heilung der Malaria durch die innerliche Darreichung von Methylenblau teilt Vortragender drei weitere Fälle mit, welche beweisen, dass das Methylenblau die Malaria ohne Rezidiv heilt und auch in perniziösen Fällen wirksam ist. Von einer Spontanheilung, die bei der Malaria gelegentlich vorkommt, kann deshalb nicht die Rede sein, weil diese sich dadurch kennzeichnet, dass die Anfälle anfangen, atypisch zu verlaufen und allmählig schwächer werden. Das Methylenblau wird in Gelatinekapseln zu 0.1 pro dosi gegeben.

Im ersten Falle, der vom Wortragenden berichtet wird, trat 14 Tage nach anscheinender Heilung ein Rezidiv ein, das nach neu aufgenommener, sechs Wochen lang fortgesetzter Methylenblautherapie dauernd beseitigt war. Patient hatte in früheren Jahren wiederholt schwere Anfälle gehabt.

Im zweiten Falle, der zuvor mit Chinin vergeblich behandelt war, hinderte ein bestehender Mitralklappenfehler die dauernde Anwendung des Methylenblau nicht.

Auch der dritte Fall mit Tertianatypus ist dauernd ohne Rezidiv geheilt. Es muss jetzt als notwendig erachtet werden, das Methylenblau mindestens vier Wochen hindurch unausgesetzt zu geben, wenn man vor Rezidiven geschützt sein will. Auch für diese längere Anwendung des Methylenblau bestehen keine Kontraindikationen, das Mittel hat keinerlei Nebenwirkungen. Der Harndrang, der nur im Anfang und nicht in allen Fällen auftritt, ist durch Genuss geriebener Muskatnuss zu bekämpfen, respektive zu verhüten. Das Chinin wirkt ein wenig schneller als das Methylenblau, sichert aber nicht vor Rezidiven. Die Heilung erfolgt durch Abtötung der Plasmodien. Bei täglicher Blutuntersuchung während der Behandlung sieht man die Zahl derselben sich ständig vermindern und, sobald die Fieberanfälle vorüber sind, sind sie auch gänzlich geschwunden, spätestens am siebenten Tage. Veränderungen in der Form der Plasmodien waren nicht zu erkennen, auch keine Reste derselben. Die Zahl der Plasmodien bei der Malaria wechselt sehr stark. Zuweilen sieht man auf zwanzig Gesichtsfeldern ein einziges Plasmodium, zuweilen eins oder selbst noch mehrere in jedem Gesichtsfelde. Bei der intensiven Färbung der Plasmodien durch die Methylenblaulösung sind sie unschwer nachzuweisen. Aber um ihr sicheres Verschwinden aus dem Blut annehmen zu können, muss man das ganze Präparat mittelst des verschiebbaren Objekttisches nach allen Dimensionen hin vollständig und aufs Genaueste durchmustern. Im Allgemeinen steht die Zahl der Plasmodien im direkten Verhältnisse zu der Höhe der Fieberanfälle. Wesentlich für den Erfolg bei der Methylenblautherapie ist die Art der Dosierung: Man gebe in der ersten Woche täglich 0,5 Gr. in Einzeldosen von je 0.1 Gr. von der zweiten Woche an 0.3 Gr. pro die.”

Ich schätze Wechselfieber beim Kinde in Rio de Janeiro ist auch Malaria.

¹⁶ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 10, S. 438, 1893

“Thérapeutique am 11. Jänner 1893 über ein neues Mittel gegen Wechselfieber beim Kinde: […]

Bei 36 Kindern im Alter von 4 Wochen bis 14 Jahren versuchte M. auch das Methylenblau. Er erzielte 10 Heilungen und 3 Basierungen. Das Mittel wurde in der Dosis von 0.2—0.4 Gr. als Lösung auf 4 Mal täglich verteilt und verabreicht. Die Entfieberung trat bei den Fällen, wo das Mittel wirkte, in 24 Stunden oder einigen Tagen ein, ohne dass Verfasser wie Guttmann und Gaulliard Diarrhoe oder Albuminurie bemerkt hätte. Vor dem Chinin hat das Mittel die Geschmacklosigkeit voraus.”

¹⁷ Deutsche Medizinische Wochenschrift 1891

“XVI. Therapeutische Mittheilungen.

— P. Guttmann und P. Ehrlich haben in No. 39 der Berl. kl. W. auf Grund von Beobachtungen den Nachweis erbracht, dass das Methylenblau eine ausgesprochene Wirkung gegen Malaria entfaltet. Die Fieberanfälle verschwinden unter Methylenblaugebrauch im Laufe der ersten Tage, und nach 8 Tagen spätestens die Plasmodien aus dem Blut. Zur Anwendung kam das chemisch reine Methylenblau in der Dosis von 0,1 in Kapseln, die 5 mal täglich in Zwischeuräumen gegeben wurden. Was die Zeitdauer dieser Behandlung betrifft, so muss das Methylenblau in der Gesamtdosis von 0,5 g pro die mindestens 8—10 Tage nach Verschwinden des Fiebers fortgereicht werden. Unangenehme Nebenwirkungen bis auf eine leichte Blasenreizung, welche durch Darreichung von gepulverter Muskatnuss, mehrere Messerspitzen täglich beseitigt wird, sind nicht beobachtet worden. - “

¹⁸ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 34, 1900, S.1641

“Die im Spitale Spirito durchgeführten Untersuchungen lehrten, dass sich das Chinin allein gegenüber den sexuellen Formen, den Malariaflagellaten, als nicht wirksam erweist. Celli gelang es, den Nachweis zu erbringen, dass gewisse Mittel, wie Euchinin, Methylenblau, gegen die Malariainfektion immunisierend wirken. Von Grassi und Celli wurden verschiedene Methoden vorgeschlagen, um den Körper vor den Moskitostichen zu schützen, und es gelang so, in gewissen Gegenden wirksame temporäre Schutzmaßnahmen zu erzielen.”

¹⁹ Wiener Medizinische Wochenschrift N. 40, 1905, S: 1943

“Die Pathogenese der wichtigsten Komplikation der Malaria, des Schwarzwasserfiebers, hat in den letzten Jahren keine weitere Aufklärung gefunden, nur soviel steht fest, daß die einzelnen Anfälle von akuter Hämolyse bei dieser Krankheit in fast allen Fällen durch medikamentöse Einwirkungen, meist durch Chinin, aber auch durch andere Mittel, z. B. auch durch Methylenblau, ausgelöst werden und dass die Disposition dazu sich immer auf dem Boden einer Malariainfektion entwickelt.“

²⁰ Prager Tagblatt Nr. 265, September 1905, S. 8

“Tropenkrankheiten.

In einem anschließenden Vortrage über Tropenkrankheiten führt Prof. Dr. Nocht - Hamburg aus: Die Tropenkrankheiten, in deren Erkenntnis wir am weitesten vorgeschritten sind, sind die tropischen Infektionskrankheiten. Obenan steht als wichtigste Krankheit die Malaria, die fest zu den am besten gekannten Infektionskrankheiten gehört. Die Bekämpfung der Malaria hat sich schwieriger gezeigt, als man es bei den ersten mit Begeisterung unternommenen Angriffen, die nach der Klarstellung der Malariaätiologie vor wenigen Jahren Überall begonnen wurden, glaubte. Indessen sind auch in den Tropen doch schon sehr bemerkenswerte Erfolge erspielt worden, namentlich haben die Todesfälle von Europäern an Malaria überall in den Tropen entschieden abgenommen. Die Pathogenese der wichtigsten Komplikation der Malaria, des Schwarzwasserfiebers, hat in den lettzen Jahren seine weitere Aufklärung gefunden, nur so viel sieht fest, dass die einzelnen Ausfälle von akuter Hämolyse bei dieser Krankheit in fast allen Fällen durch medikamentöse Einwirkungen, meist durch Chinin, aber auch durch andere Mittel, z. Bs.p. auch durch Methylenblau, ausgelöst werden und dass die Dispositionen dazu sich immer auf dem Boden einer Malariainfektion entwickelt.“

Und ja, man beobachtet das Problem reduzierter Hämoglobinwerte immer noch, kommt aber zu dem Schluss, dass “Die Behandlung von Malaria mit MB in Afrika ist bei Kindern mit vollständigem G6PD-Mangel im Vergleich zu Kindern ohne G6PD-Mangel mit leicht reduzierten Hämoglobinwerten verbunden. Dieser Effekt scheint von begrenzter klinischer Relevanz zu sein, muss jedoch überwacht werden.”²¹

G6PD Mangel nennt sich auch Favismus.²² Das ist bekannt und diese Menschen vertragen weder Methylenblau noch Hydroxychloroquin. Das wusste man damals noch nicht.

²³ Allgemeiner Tiroler Anzeiger N. 228, 4. Oktober 1919, S. 6

“Die erste Infektion eines Menschen mit Malaria ist an den Stich einer malariakranken Anophelesmücke gebunden. Ohne Mückenstich keine Malaria, etwa so, wie ohne Kleiderlausstich keine Flecktyphusübertragung. Wenn der Mensch einmal infiziert ist, dann allerdings braucht er zur weitern Ausbildung und Vermehrung der Plasmodien und zur regelmäßigen Wiederholung der Anfälle keine neue Infektion mehr; dann entwickeln sich die Parasiten immer wieder von selbst im Blut und erzeugen neue Anfälle und Rezidiven. Wenn wir die Malaria aus der Welt schaffen wollen, wenigstens aus unserer Welt, dann müssen alle Malariakranken bis zur Genesung behandelt werden, weil nur dadurch die Möglichkeit gegeben ist, das Malariagift zu verringern und den Mücken die Quelle ihrer Ansteckung zu nehmen. Hierzu haben wir ja im Chinin ein glänzendes Mittel, das noch durch Arsenik, Salvarsan und Methylenblau unterstützt werden kann. Eine zweite Aufgabe ist die Vernichtung der Mücken und namentlich ihrer Brut. Die Brutplätze der Anophelesarten sind kleine Sümpfe, Tümpel, Pfützen und alles stehende Wasser; dort legen die Mücken ihre Eier, dort entwickeln sich die Larven der Mücken. Die Larven schwimmen unter dem Wasser, aber um zu atmen, müssen sie die Kiemen aus dem Wasser herausstrecken. Und dieser Umstand gibt uns die Möglichkeit zu einem erfolgreichen Vernichtungskampf gegen die Larven, also gegen die Fortpflanzung der gefährlichen Maden: Das Petroleum hat die Eigenschaft, sich auf Wasser in dünnster Schicht — bis zu einer ein Zehntel Millimeter dünnen Schicht — zu verteilen; wird nun auf stehendes Wasser, worin man eine Anophelesbrut vermutet, etwas Petroleum gegossen, so können die Larven nicht mehr Luft schöpfen und müssen zu Grunde gehen. In früheren Jahren nannte man die Malaria auch Sumpffieber, weil es auffiel, dass die Sümpfe für die Verbreitung der Krankheit eine gewisse Bedeutung hatten. Nur vermutete man, dass die Einatmung der Sumpfgase, der Miasmen, die Schuld an der Krankheit habe, während wir heute wissen, dass die Sümpfe nur der Ort sind, wo sich die Malariamücken fortpflanzen und von wo aus die jungen Mücken ausfliegen. Durch eine bloße Einatmung schlechter Luft ist eine Malariaübertragung ausgeschlossen.”

²⁴ Wiener Medizinische Wochenschrift N. 26, 1920, S. 1189

“Malaria, Rusznyak (Wiener klin. Wochenschr. Nr. 1) konnte durch Injektionen von fluoreszierenden Stoffen die Chininwirkung steigern, beziehungsweise bei einer Anzahl von Chininrestistenten sofortige Entfieberung herbeiführen. — Reiter (ebenda) hat durch Kombination von Chinin mit Methylenblau Kupierung der Malariafälle in Fällen von Chininresistenz bewirkt. — Mühlens (Deutsche Mediz. Wochenschr. Nr. 39) hält für den besten persönlichen Malariaschutz das Moskitonetz. Chininprophylaxe allein hat auch bei gewissenhafter Anwendung versagt. Gründliche Vernichtung der Mücken und ihrer Larven ist für die planmäßige Malariabekämpfung ebenso wichtig wie die gewissenhafte Behandlung der Heimkehrer und einheimischen Parasitenträger. — Flebbe (Deutsche Mediz. Wochenschr. Nr. 41) nimmt einen ähnlichen Standpunkt ein. Simons (Berliner klin. Wochenschr. Nr. 44) bringt eine Reihe von Argumenten gegen den Unitarismus vor.“

Liest sich wie ein frühes Review, das einem den groben Überblick über das Thema in wenigen Sätzen gibt. Die verschiedenen Sichtweisen sind mit Quellenangabe auf den Punkt gebracht.

Ab 1910 kam Ehrlich 606²⁵ auf dem Markt

“Arsphenamin war zunächst unter der Nummer 606 bekannt, da es das 606. Präparat war, das in Ehrlichs Labor getestet wurde, und später unter seinem Handelsnamen Salvarsan, als es 1910 auf den Markt kam. Ehrlich evaluierte weitere Verbindungen und verbesserte Salvarsan mit der Verbindung 914, Neosalvarsan, die besser löslich war, einen geringeren Arsengehalt aufwies und wirksamer zu sein schien.”²⁶

“Der Medizinhistoriker Florian Mildenberger kam 2012 nach eigenen Literaturstudien zur Fachprosa zu dem Schluss: „Das Salvarsan hat nie funktioniert, jedenfalls nicht besser als Quecksilber oder eine hydrotherapeutische Kur. Die Symptome schwanden rasch, wenn der Patient die Nebenwirkungen überstand, eine Heilung trat aber nicht ein. Das Wassermannsche Testverfahren produzierte Ergebnisse jeder Art, nur keine eindeutigen.““²⁷

Vermarktet wurde es dennoch und man könnte sagen, für damalige Verhältnisse recht aggressiv mit den heutzutage hinlänglich bekannten Methoden, wie als Fachartikel getarnte Werbung.

Ich vermute dieser Artikel ““Ehrlich 606” gegen Malaria” ist mehr Werbung als echter Fachbeitrag.

²⁸ Neues Wiener Journal Nr. 6093, Oktober 1910, S. 12

„Ehrlich 606“ gegen Malaria. Erfolgreiche Versuche. Berlin, 8. Oktober. (Privattelegramm des „Neuen Wiener Journals“.) In der heutigen Plenarsitzung des deutschen Kolonialkongresses sprach Stabsarzt Dr. Werner aus Hamburg über einige Besonderheiten bei der brasilianischen Malaria " und über die Ergebnisse der Behandlung dieser Malaria mit „Ehrlich 606“. Nach den an etwa zehn vom Oberlaufe des Madeiraflusses, eines Nebenflusses des Amazonenstromes, stammenden Malariafällen : gemachten Beobachtungen handelt es sich um eine ganz außerordentliche Widerstandsfähigkeit der dortigen Malariaparasiten gegen Chinin. Auch klinisch wurde eine Abweichung dieser Malaria gegen die Malaria aus anderen Weltteilen festgestellt, die sich auf die Beteiligung des Darmnervensystems und der Atmungsorgane an der Erkrankung bezieht. Das nach Versagen des Chinins angewendete Methylenblauerzielte kein nennenswertes Ergebnis. Erfolgreicher war die Behandlung mit dem Arsenpräparat „Ehrlich 606“. Es zeigte so eine ausgesprochen antiparasitäre Wirkung dieses Präparats, und zwar ergab sich, dass diese Wirkung bei Tertianafällen deutlicher war als bei Tropikafällen.“

Damals war man aber so ehrlich und hat in Gewisser Weise kommuniziert, dass die Datenlage (noch) nicht wirklich überzeugend war. Man bemüht aber die gleichen Marketingmaschen wie heutzutage in der Pharma: Mit erprobten Mitteln vergleichen und sich selbst aber als besser darstellen.

²⁹ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 30, 1917, S. 1307

“Als Ersatzmittel für das Chinin kommt das von Ehrlich empfohlene Methylenblau med. Hoechst 0.5 pro die in 5 Kapseln zu 0.1 genommen in Betracht. Es hat in Fällen von Ghininidiosynkrasie (Schwarzwasserfieber) oder von chininfesten Parasitenstämmen mehrfach Nutzen gestiftet. Eine verlässliche, nachhaltige Wirkung ist davon jedoch nicht zu erwarten. In den letzten Jahren hat sich das Salvarsan, beziehungsweise Neosalvarsan als beachtenswertes Antimalaricum hinzugesellt. Besonders bei rebellisch rezidivierender Tertiana scheint es gute Wirkung zu erzielen. Es wird in Dosen von 0.4—0.6 intravenös gegeben. Ein abschließendes Urteil über den Wert des Salvarsans bei Malaria ist gegenwärtig noch nicht möglich.”
Hat sich bewehrt, aber ein abschließendes Urteil ist nicht möglich. Schon klar.

³⁰ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 6, 1918, S. 273

“Therapie. Methylenblau kombiniert mit Salvarsan wird von Leo Appel (Deutsche Mediz. Wochenschr. 1917, Nr. 43) zur Malariabehandlung empfohlen. Er injiziert 10 cm³, einer 20 % Methylenblaulösung intravenös und 4 Stunden darauf 0.5 Neosalvarsan. In 90 % der Fälle tritt Entfieberung und Schwinden der Parasiten im Blut ein. 10pCt. verhalten sich refraktär. 20 %. werden nach 10-20 Tagen rückfällig und erfordern eine zweite Injektion. Versuche, das Neosalvarsan erst nach 2—3 täglich einmaligen Methylenblauinjektionen à 0.3 g zu injizieren, haben noch bessere Resultate ergeben.”

Chinin wird immer noch gegeben. Methylenblau erforscht. Salvarsan hat versagt, wie oben erwähnt und hat sich als hoch toxisch erwiesen³¹. Salvarsan ist ein historisches Beispiel für ein nutzloses, potentiell schädliches Medikament, das von Ärzten aber dennoch empfohlen wird. Solange man aber nicht wirkliche Alternativen hat, nimmt man, was man hat oder kombiniert mit etwas, das funktioniert.

In modernerer Literatur findet sich Salvarsan eigentlich nur noch zur als früher zur Behandlung von Syphilis eingesetzt, vom Malariaeinsatz liest man eher wenig. Bei Malaria hat man es wohl sehr schnell nicht mehr eingesetzt.

Methylenblausilber

1913 fing man an Methylenblau zu Methylenblausilber weiterzuentwickeln.

³² Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 38, 1919, S. 1834

³³ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 34, 1914, S. 1951 f

“II. Dr. K. Kothny: Ein Fall von chininresistenter Malaria, mit Methylenblausilber behandelt. (Aus der I. medizinischen Klinik.)

Der Pat. hat vor 9 Monaten trotz genauer Chininprophylaxe die Malaria in Albanien akquiriert und daselbst durch 2 Monate regelmäßige Fieberattacken durchgemacht. Seit seiner Rückkehr nach Wien, das ist seit 6 Monaten, bestehen die Anfälle mit wechselnder Heftigkeit fort, durch Chinin wurden sie nur in geringem Ausmaß beeinflusst. Der Fiebertypus entsprach bei der Aufnahme ins Spital dem der Tertiana, im Blute fanden sich reichlich Schizonten und Gameten vom Charakter des Plasmodium vivax. Patient erhielt als erste Dosis 0,1 g Methylenblausilber intravenös ohne irgendeine Beeinflussung der Temperatur oder des Anfallscharakters. Nach der 24 Stunden später verabfolgten Injektion von 0,2 g blieb zwar nach 48 Stunden der Anfall nicht aus, doch fehlten der sonst heftige Schüttelfrost und die sonstigen subjektiven Beschwerden. Nach einer weiteren Injektion von 0,2 g Methylenblausilber fanden sich im Blute keine Plasmodien mehr, es erfolgte auch kein neuer Temperaturanstieg im Verlauf von 9 Tagen (während welcher noch 2 Injektionen à 0 2g gemacht wurden). Wenn auch die kurze Zeit der Beobachtung die Eintrittsmöglichkeit eines Rezidivs nicht ausschließt und eine Kontrolle mit intravenöser Darreichung von Methylenblau allein nicht vorliegt, so erscheint der therapeutische bisherige Effekt doch bemerkenswert.

Primarius Doz. Dr. Maximilian Weinberger: Ich möchte mir erlauben, da die therapeutische Beeinflussung chininresistenter Malariaformen sehr schwierig und wenig bearbeitet ist, kurz über einen Fall zu berichten, in welchem ich gemeinsam mit meinem Assistenten Dr. Schweinburg (der die bezüglichen Erfahrungen genauer veröffentlichen wird) chininrefraktäre Tertiana mit Salvarsan³⁴ ³⁵ dauernd zur Heilung bringen konnte. Es handelte sich um einen 26 jährigen aus Palästina zugereisten Mann J. W., welcher am 11. Februar 1913 auf seine Abteilung aufgenommen worden war. Abgesehen von einer im Alter von 7 Jahren überstandenen Malaria, welche zwei Jahre gedauert haben soll, soll die gegenwärtige Erkrankung seit Jänner 1912 bestehen und schon auswärts mit Chinin behandelt worden sein. Das bei uns beobachtete Fieber war vom Typus einer Tertiana anteponens und durch Tertiana-Schizonten hervorgerufen. Obwohl Patient angab, auswärts schon Chinin innerlich und durch Injektionen erfolglos erhalten zu haben, leiteten wir zuerst ab 21. Februar 1913 eine intensive innerliche Chininkur nach Nocht’schem Schema ein und erst als die durch 28 Tage ununterbrochene Verabreichung einer täglichen Dosis von 1 g Chinin hydrochloric, sowohl in Bezug auf das Fieber als auch den Blutbefund erfolglos geblieben war, begannen wir ab 6. April mit Neosalvarsan intravenös, Dosierung V, 26. April zweite Neosalvarsaninjektion, Dosierung V, 23 Mal dritte Neosalvarsaninjektion, Dosierung III (0,45), mit dem Resultate, das ab 21. Juni bis zur Entlassung 7. September der Kranke völlig fieberfrei geblieben ist. Die Neosalvarsaninjektionen wurden in fieberfreiem Intervall verabfolgt, waren von einer 1—4tägigen fieberhaften Reaktion gefolgt, führten aber jedes mal zu raschem, dauernden Fieberabfall und sofortigem Schwinden der Parasiten.

Doz. Dr. A.Müller bemerkt, dass auch Salvarsan kein zuverlässiges Mittel ist. In einem Falle von chininresistenter Malaria hatten zwei Injektionen von 0 6 g Salvarsan keinen Erfolg. Pat. fiebert weiter und es sind Plasmodien im Blute zu finden. Methylenblauwird gegen Malaria seit langem verwendet, es hat ein wechselndes Resultat. Die Kombination des Methylenblaus mit Silber ist wirksamer als Methylenblauallein. Dr. H. Teleky: Ich bin selbst aus einer Malariagegend und habe als Kind öfter an Wechselfieber gelitten. Mich heilte Chinin. Aber es ist mir erinnerlich, daß bei manchen Malariakranken Chinin unwirksam blieb.

Solche Patienten schickte man fort, namentlich ins Gebirge, wo bald das Fieber ausblieb. Wir haben auch Arsen als Spezifikum angewendet und es half nicht selten dort, wo Chinin versagte. Wie steht es jetzt mit dieser letzten Behandlungsmethode ?

Doz. Dr. A. v. Müller bemerkt, dass Arsen in der Malariatherapie immer verwendet wurde, es erwies sich aber als unzuverlässig. Das wirksamste Mittel ist Chinin, in manchen chininresistenten Fällen hilft Luftwechsel, in anderen Arsen, in anderen wieder Methylenblau.

Primarius Doz. Dr. Maximilian Weinberger: In Bezug auf den von Herrn Albert v. Müller in der Diskussion geschilderten Fall einer chininresistenten Malaria bei welchem Salvarsan wirkungslos geblieben ist, erlaube ich mir die Anfrage, ob es sich hier nicht vielleicht um Tropica gehandelt habe, da ich in der Literatur die Angabe gefunden habe, dass Salvarsan bei tropischen Formen nicht wirke. Ich selbst habe über letzteren Punkt, keine eigene Erfahrung, da es sich in meinem Falle, wie oben erwähnt, um chininresistentes Tertianafieber gehandelt hatte.

Doz. Dr. A. v. Müller: Der Fall wurde zuerst als Malaria tropica diagnostiziert, die weitere Untersuchung hat aber diese Diagnose nicht bestätigt.”

³⁶ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 47, 1917, S. 2113f

“Dr. B. Sperk: Über Malaria. Von jeher war man bemüht, einen Ersatz für das Chinin zu finden, um die unangenehmen Nebenwirkungen des Chinins auszuschalten. Vor allem ist der Chininrausch unangenehm, der in dumpfem Kopfschmerz, Parästhesien in Händen und Füßen und Ohrensausen sich äußert. Auch Intoxikationen sind bekannt mit Erythemen und Störungen des Magendarmkanals. Die Einwirkung des Chinins auf den schwangeren Uterus nötigt zu Vorsicht bei Graviden. Auch Schwarzwasserfieber wird bisweilen von Chinin ausgelöst, allerdings auch von anderen Medikamenten. Die Hoffnung, einen Ersatz für Chinin zu finden, hat sich bisher nur teilweise erfüllt. Die Derivate des Chinins zeigen dieselben Nebenwirkungen wie das Chinin, sie schmecken allerdings weniger bitter als das Chinin. Bewährt hat sich nur das Euchinin. Ein Fortschritt ist die intravenöse Injektion des Chinins, obwohl die Ansichten bisher noch geteilt sind. Großes Interesse verdient die Behandlung mit Neosalvarsan. Über die Erfolge liegen noch zu wenig Erfahrungen vor, um endgültig urteilen zu können. Aber jetzt ist es schon ziemlich sicher, daß die Salvarsaninjektionen nicht mehr leisten als Chinin; überhaupt hat sich gezeigt, daß Salvarsan bei Malaria tropica und quartana keine prompte Wirkung hat. Salvarsan ist auch nicht ganz ungefährlich. Urotropin hat nicht viel Wirkung gezeigt. Diese Bemühung nach Ersatzmitteln für Chinin hat heute noch mehr Berechtigung als zur Friedenszeit. Schon die Verabreichung des Chinins an die Truppen hat mit Schwierigkeiten zu kämpfen, da sehr viele das Chinin ausspucken. Die Schwierigkeit, wirksames Chinin zu beschaffen, wird immer größer. Aber auch die Zahl der gegen Chinin refraktären Fälle ist derzeit schon sehr groß. Redner hat daher das Merck’sche Methylenblausilber, welches ursprünglich gegen Sepsis empfohlen worden war, bei Malaria versucht. Methylenblau wurde schon früher in Form von Injektionen gegen Malaria versucht, ohne dass man irgendeine Schädigung des Organismus beobachten konnte. Die Meinungen über die Wirkung des Methylenblaus gegen Malaria sind sehr geteilt; das hat seinen Grund in dem Umstand, dass das Methylenblau verschieden gegen die verschiedenen Malariapräparate wirkt, gegen Tertiana soll es nicht wirksam sein. Die Versuche mit Methylenblausilber betrafen aber fast ausschließlich Malaria tertiana-Fälle. Methylenblausilber bewirkte prompte Entfieberung und Schwinden der Parasiten. Die Dosis schwankt zwischen 1,2 g, die Gesamtdosis soll nicht unter 1 g betragen. Die Lösung muss genau nach der Vorschrift gemacht werden mit destilliertem Wasser, die Spritze muss in destilliertem Wasser durchgespritzt werden, es darf keine Spur in Salz vorhanden sein. Wesentlich ist die Zeit der Injektionen. Man muss im Stadium der Entfieberung oder kurz nach dem Anfall injizieren. Die intravenöse Injektion ist ein harmloser Eingriff. Injektion von 0,2—0,3g tritt prompt Entfieberung ein, aber. Nach 8—14 Tagen meist Rezidive. Redner injiziert daher 3 mal in Zwischenräumen von 8 Tagen und erreicht in vielen Fällen Heilung von. Malaria. Er hat auch versucht, 3 mal hintereinander zu injizieren und damit gute Erfolge erzielt. Allerdings muss gesagt werden , dass in einzelnen Fällen Rezidiven auftraten. Wenn etwas von Methylenblausilber nicht in die Vene, sondern in das Gewebe injiziert wird, so entstehen starke Infiltrationen, die Phlegmonen ähnlich ‚[]hen, aber nie vereitern. Es tritt dabei auch Fieber auf. Alle Versuche mit der internen Verabreichung des Mittels in Gelatinekapseln haben Erfolg gehabt. Allerdings waren im Blute längere Zeit Plasmodien nachweisbar als nach der intravenösen Behandlung, die Injektion ist daher die bessere Methode. Fälle von Tropika wurden nur 2 mal behandelt, der eine Fall war mit Pneumonie kompliziert, das Fieber sank auf die Injektion und die Plasmodien waren nach 24 Stunden im Blute nicht nachweisbar, im zweiten Fall sah man nach einigen Tagen Abnahme der Plasmodien. Auch bei Tropika scheint daher das Mittel zu wirken. Ein abschließendes Urteil ist derzeit nicht möglich, aber die Nachprüfung erscheint nach dem bisherigen Ergebnis gerechtfertigt. Redner bespricht hierauf die Biologie der Anopheles. In unseren Gegenden kommen 3 Arten von Anopheles in Betracht, doch scheint Europa diesbezüglich noch nicht genau erforscht zu sein. Anopheles kommt überall vor, wo die Bedingungen zu ihrer Entwicklung gegeben ist, das heißt eine bestimmte Höhenlage, bestimmte Temperaturen und stagnierende Wässer. Das Suchen nach Anopheles ist nicht leicht, da die Anopheles gern Schlupfwinkel aufsucht. Anopheles allein kann aber ätiologisch für Malaria nicht in Betracht kommen, es muß die Infektionsmöglichkeit für die Mücken vorhanden sein, ferner eine nicht zu niedrige Temperatur, da die Parasiten sich sonst im Mückenmagen nicht entwickeln. Leichter als die Feststellung der Anopheles ist das Erkennen der Larven, auf die daher in erster Linie gefahndet werden soll.”

³⁷ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 3, 1917, S. 157

“Über Malaria und Malariaprophylaxe.

Prof. Dr. v. Stejskal hat in Albanien 8000 Fälle von Malaria perlustriert. Es handelte sich fast ausschließlich um Tropika. Vor allem traten die komatösen Formen in den Vordergrund. Sie kommen meist bewusstlos ins Spital, in schweren Fällen fehlen die Reflexe, sogar die Pupillarreflexe, zumindestens sind die Patienten schwer somnolent. Anfänglich wurden sie als Hitzschlag diagnostiziert. Die Plasmodien im Blute lassen die Diagnose stellen. Die Kranken gehen oft im schweren Koma zugrunde. Keinesfalls kann man sie so harmlos auffassen, wie Prof. Riedl es tut. In zweiter Reihe kommen die typhösen Formen, wo die Differentialdiagnose oft sehr schwer ist, zumal der Blutbefund eine Zeitlang negativ sein kann. Als dritte Form kommen choleriforme und ruhrähnliche Fälle vor. Immer ist der Blutbefund ausschlaggebend für die Diagnose. Chinin wirkt sicher im ersten Stadium. Er hat oft typische Formen gesehen, die auf Salvarsan nicht entfiebert worden waren, auf Chinin wich das Fieber. Jede Form der Chininbehandlung, die rasch einsetzt, wirkt im Anfang der Malaria günstig. Im Anfang war die Mortalität ziemlich hoch; als die energische Chininbehandlung einsetzte, sank sie auf die Hälfte. Er hat bis 50pCt. Lösungen zur Injektion genommen, ohne einen Schaden darin zu sehen. Er hat bis 2 g im Tag injiziert. Der ganze weitere Verlauf der Tropika hängt von der energischen Anfangstherapie mit Chinin ab. Er hat auch andere Mittel bei der Tropika versucht, am ehesten scheint das Methylenblausilberin Verbindung mit Chinin und Arsen zu wirken. Die Verwendung des Dunkelfeldes zum Auffinden der Plasmodien hält er nicht für zweckmäßig, da im Dunkelfelde die zarten Ringe im akuten Tropikaanfall nicht sichtbar sind. Bezüglich der Frage der Rezidive kann sich v. Stejskal ebenfalls nicht der Ansicht Riedls anschließen. Riedl übersieht, daß auch die Reaktion des Körpers dabei berücksichtigt werden muß. Redner hat im Blute von Kranken sicher einen Körper nachgewiesen, der Komplementablenkung bewirkt, was darauf hindeutet, daß Gegenkörper gebildet werden. Bezüglich der Prophylaxe wäre zu erwähnen, daß er Offiziere beobachtet hat, welche wegen Lues mit Salvarsan behandelt worden waren und unter denselben Verhältnissen, "unter welchen ihre Kameraden Malaria akquirierten, gesund blieben. Vielleicht wäre Arsen neben Chinin prophylaktisch zu erproben. “

³⁸ Die Bühne Nr. 104, Juli-Dezember 1926, S. 36

“MALARIA. Als Ersatzmittel des uralten Chinins wird derzeit eine Farbstofflösung, das Methylenblau gebraucht, dass man dem Kranken einspritzt.“

³⁹ Drogisten-Zeitung Nr. 12, 1926, S. 184

“Die Malaria, das Wechsel- oder Sumpffieber, spielte auch auf den europäischen Kriegsschauplätzen früher und im Weltkriege eine bedeutende Rolle. Fast ganz Süd- und zum Teil auch Osteuropa leidet selbst heute noch schwer unter dieser schlimmsten Seuche der warmen Länder. Chinin ist als das beste Malariaheilmittel seit mehreren Jahrhunderten bekannt; es vermag aber sehr häufig nicht die Rückfälle zu verhindern. Das mußten wir namentlich auch im Kriege bei den durch Kriegsstrapazen und schlechte Ernährung wenig widerstandsfähigen Malariakranken erleben. So ist das Suchen nach neuen und noch besseren Malariaheilmitteln berechtigt und scheinbar auch nicht aussichtslos. Bei gewissen Malariaformen vermag Methylenblau, bei anderen Salvarsan den Heilverlauf wesentlich zu beschleunigen. “

⁴⁰ Wiener Medizinische Wochenschrift Nr. 10, 1939, S. 256

“Die Behandlung des Wechselfiebers ist nun durch die Herstellung der neuen synthetischen Heilmittel Plasmochin (1926) und Atebrin (1931) auf eine neue Grundlage gestellt worden. Neben ihnen kommt heute nur noch das Chinin in Frage, während alle anderen früher einmal empfohlenen Präparate sich als unbrauchbar oder, wie das Methylenblau und das Neosalvarsan, als nur wenig wirksam erwiesen haben.”

Das Interessante daran: Methylenblau erstaunt moderne Forscher, weil es so schnell wirkt. Haben sich die Erreger verändert und sind nun wieder empfindlicher gegen Methylenblau oder will man nur Stimmung gegen alte Medikamente zu Gunsten neuer Produkte machen?

Der heutige Stand der Forschung

Das alte Wissen, das man bereits seit über 100 Jahren kostengünstig anwenden könnte, wird gerade wieder neu erforscht.

Wie mein Doktorvater immer sagte, alle 25 Jahre kann man alte Daten wieder neu publizieren, weil sich kaum einer mehr an die alten Daten erinnert.

So auch bei Methylenblau:

“Untersuchungen zeigen, dass der Farbstoff Methylenblau ein sicheres Malariamedikament ist, das Malariaparasiten mit einer bisher unerreichten Wirksamkeit abtötet. Innerhalb von zwei Tagen sind die Patienten von der Krankheit geheilt und können den Parasiten nicht mehr weitergeben, wenn sie erneut von einer Mücke gestochen werden. Diese Entdeckung wurde von Wissenschaftlern des Radboud University Medical Center und internationalen Kollegen im Rahmen eines Forschungsprojekts in Mali gemacht. Die Ergebnisse werden am 6. Februar in der Fachzeitschrift „The Lancet Infectious Diseases“ veröffentlicht.”⁴¹

Dye kills malaria parasites at speed not seen before | ScienceDaily

Das Lustige an dieser Studie ist:

⁴²

Weitere Studien zu Malaria und Methylenblau:

In Kombination mit Artemisinin: Safety and efficacy of artesunate-amodiaquine combined with either methylene blue or primaquine in children with falciparum malaria in Burkina Faso: A randomized controlled trial - PubMed

In Kombinatino mit Artemisinin und Chinin: Efficacy and safety of triple combination therapy with artesunate-amodiaquine-methylene blue for falciparum malaria in children: a randomized controlled trial in Burkina Faso - PubMed

In Mäusen: Methylene Blue-Based Combination Therapy with Amodiaquine Prevents Severe Malaria in an Experimental Rodent Model - PubMed

Man stellt sich zumindest die generelle Frage, ob es vielleicht sinnvoll wäre, dieses alte, erprobte Mittel, vielleicht doch wieder einzusetzen: How worthwhile is methylene blue as a treatment of malaria? - PubMed

Es gibt sogar Reviews zum Thema: Efficacy and safety of methylene blue in the treatment of malaria: a systematic review - PubMed

So ganz falsch können somit die Ärzte von damals nicht gelegen haben.

1. Suwanarusk R, Russell B, Ong A, Sriprawat K, Chu CS, PyaePhyo A, Malleret B, Nosten F, Renia L. Methylene blue inhibits the asexual development of vivax malaria parasites from a region of increasing chloroquine resistance. J Antimicrob Chemother. 2015 Jan;70(1):124-9. doi: 10.1093/jac/dku326. Epub 2014 Aug 21. PMID: 25150147; PMCID: PMC4267499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150147/

2. Suwanarusk R, Russell B, Ong A, Sriprawat K, Chu CS, PyaePhyo A, Malleret B, Nosten F, Renia L. Methylene blue inhibits the asexual development of vivax malaria parasites from a region of increasing chloroquine resistance. J Antimicrob Chemother. 2015 Jan;70(1):124-9. doi: 10.1093/jac/dku326. Epub 2014 Aug 21. PMID: 25150147; PMCID: PMC4267499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150147/

3. Röttger, Werner. Ein Beitrag Zur Behandlung Der Malaria Mit Methylenblau. Kiel: Handorff, 1895. Print. https://dibiki.ub.uni-kiel.de/viewer/image/PPN821934937/3/LOG_0002/

4. Mendes Jorge M, Ouermi L, Meissner P, Compaoré G, Coulibaly B, Nebie E, Krisam J, Klose C, Kieser M, Jahn A, Lu G, D Alessandro U, Sié A, Mockenhaupt FP, Müller O. Safety and efficacy of artesunate-amodiaquine combined with either methylene blue or primaquine in children with falciparum malaria in Burkina Faso: A randomized controlled trial. PLoS One. 2019 Oct 10;14(10):e0222993. doi: 10.1371/journal.pone.0222993. PMID: 31600221; PMCID: PMC6786573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31600221/

5. Ärzteblatt, D. Ä. G. R. D. (n.d.). Medizinnobelpreis für die Entdeckung von Avermectin und Artemisinin. Deutsches Ärzteblatt. https://www.aerzteblatt.de/news/medizinnobelpreis-fuer-die-entdeckung-von-avermectin-und-artemisinin-272c2c5f-6f32-47b6-8803-e7591170ec82

6. 1891-wirkung-methylenblau-malaria.pdf

7. https://adt.arcanum.com/

8. Ein Beitrag zur Behandlung der Malaria mit Methylenblau - UB Kiel digital https://dibiki.ub.uni-kiel.de/viewer/image/PPN821934937/3/LOG_0002/

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11. The Indian Medical Gazette - Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/The_Indian_Medical_Gazette

12. Indian Medical Gazette (1866-1955) | Constructing Scientific Communities https://conscicom.web.ox.ac.uk/article/indian-medical-gazette-1866-1955

13. Giles GM. Recent German Researches on Malaria: Its Treatment by Methylene Blue. With Introductory Remarks. Ind Med Gaz. 1892 Nov;27(11):326-330. PMID: 29000096; PMCID: PMC5137094. https://pdfs.semanticscholar.org/825c/f7e203b3374f2833bed592d6f422be47c03f.pdf

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17. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1891 17 : Free Download, Borrow, and Streaming : Internet Archive https://archive.org/details/DeutscheMedizinischeWochenschrift189117/page/n1179/mode/2up

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22. Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel - DocCheck Flexikon https://flexikon.doccheck.com/de/Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel

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25. Williams KJ. The introduction of 'chemotherapy' using arsphenamine - the first magic bullet. J R Soc Med. 2009 Aug;102(8):343-8. doi: 10.1258/jrsm.2009.09k036. PMID: 19679737; PMCID: PMC2726818. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2726818/

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27. “Schließlich kam Präparat 606 im Dezember 1910 unter dem Markennamen Salvarsan (eine Verknüpfung aus den lateinischen Wörtern salvar und arsenicum, die ein "heilendes Arsen" suggerierte) auf den deutschen Arzneimittelmarkt.” Salvarsan-Ampulle | Geteilte Geschichte | bpb.de https://www.bpb.de/themen/zeit-kulturgeschichte/geteilte-geschichte/340570/salvarsan-ampulle/

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34. “Schließlich kam Präparat 606 im Dezember 1910 unter dem Markennamen Salvarsan (eine Verknüpfung aus den lateinischen Wörtern salvar und arsenicum, die ein "heilendes Arsen" suggerierte) auf den deutschen Arzneimittelmarkt.” Salvarsan-Ampulle | Geteilte Geschichte | bpb.de https://www.bpb.de/themen/zeit-kulturgeschichte/geteilte-geschichte/340570/salvarsan-ampulle/

35. “Arsphenamin (auch Dioxydiamino-Arsenobenzol oder kurz Arsenobenzol; früherer Markenname: Salvarsan) ist ein Gemisch mehrerer organischer Arsenverbindungen, mit dem ab 1910 die Syphilis erstmals chemotherapeutisch behandelt wurde. Genauer handelt es sich um ein Gemisch aus einer trimeren und pentameren cyclischen Verbindung (Triaminotrihydroxy-arsenobenzol und Pentaaminopentahydroxy-arsenobenzol). Paul Ehrlich nahm 1912 eine dimere Struktur an, das (Dichlorid) 3,3′-Diamino-4,4′-dihydroxy-arsenobenzol.” Arsphenamin. Wikipedia-Autoren. (2004, March 13). Arsphenamin. https://de.wikipedia.org/wiki/Arsphenamin

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41. Dye kills malaria parasites at speed not seen before. (2018, February 18). ScienceDaily. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180205195624.htm

42. Dicko A, Roh ME, Diawara H, Mahamar A, Soumare HM, Lanke K, Bradley J, Sanogo K, Kone DT, Diarra K, Keita S, Issiaka D, Traore SF, McCulloch C, Stone WJR, Hwang J, Müller O, Brown JM, Srinivasan V, Drakeley C, Gosling R, Chen I, Bousema T. Efficacy and safety of primaquine and methylene blue for prevention of Plasmodium falciparum transmission in Mali: a phase 2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Jun;18(6):627-639. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30044-6. Epub 2018 Feb 6. PMID: 29422384; PMCID: PMC5968371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29422384/