Das Carcinom als Stoffwechselkrankheit

Medizinische Zeitschrift, 1929 (Jahrgang 3, nr. 5, S. 1-5)

Krebs als metabolische Krankheit ist ein Konzept, das heutzutage wieder aktuell ist und erstaunliche Therapieerfolge bringt.¹

Neu ist diese Ansicht aber nicht.

Dieser Artikel soll dazu dienen, nicht deutschsprachigen Wissenschaftlern dieses alte Paper mittels Übersetzungssoftware in Maschinenlesbarer Form zu Forschungszwecken wieder zugänglich zu machen.

Dieser Artikel scheint eine Art frühes Review zu sein, dass den damaligen Stand der Theorien zusammenfasst, die man teilweise heute wieder in alternativmedizinischen Kontexten hört. Vielleicht sollte man auch hier von den Alten lernen?

Inwieweit die Ansichten des damaligen Autors heute als korrekt oder falsch anzusehen sind, ist nicht Ziel dieses Artikels, sondern rein der Erhalt und das zugänglich machen dieser alten Literatur für die aktuelle Forschung.

Aus der Medizinischen Klinik in Würzburg
Das Carcinom als Stoffwechselkrankheit. 
Von Univ.-Prof. Dr. E. Grafe, Direktor der Klinik. 

Zu den älteren Theorien über die maligne Geschwulstbildung, von denen die Virchow’sche Reiztheorie, die Cohnheim’sche Embryonaltheorie sowie die parasitäre Theorie in ihren verschiedenen Ausgestaltungen erwähnt seien, ist in den letzten Jahren eine neue hinzugetreten. Man könnte sie die Stoffwechseltheorie nennen. Die morphologischen Zelleigentümlichkeiten der blastomatösen Veränderungen, insbesondere die Abweichung von der normalen Kernteilung, unter denen vor allem der veränderte Chromosonensbestand zu erwähnen ist, haben schon lange eingehende Bearbeitung gefunden zumal durch v. Hansemann, der die Lehre der Anaplasie aufstellte. Ihm gegenüber sind die systematischen Forschungen über die zellphysiologische Seite des Krebsproblems erst jüngsten Datums. Sie knüpfen vor allem in den Namen von Warburg und seiner Mitarbeiter Minami, Nägelein und Bonner an. Der Ausgangspunkt dieser aufsehenerregenden Untersuchungen war die Frage, welcher Art die Energie ist, welche das Krebswachstum unterhält. Um möglichste Lebensfähigkeit zu erhalten, arbeitete Warburg bei maximaler Sauerstoffversorgung mit dünnsten 0,2 mm dicken Gewebsschnitten unter Zuhilfenahme der nur wenig modifizierten Methode von Barcroft zur Blutgasbestimmung. Warburg konnte mit seinen Mitarbeitern dabei die überraschende Tatsache feststellen, dass das Carcinomgewebe gegenüber normalem Epithelgewebe nicht mehr, sondern eher weniger Sauerstoff verbraucht, dagegen eine gewaltige glykolytische Fähigkeit besitzt. So wurden berechnet pro 1 g Tumorgewebe (Fleiner-Sohlingscher Rattentumor) 0,13 g Milchsäure, in einer Stunde gebildet, d.h. allein 8 Stunden das Gesamtgewicht des Gewebes, das ist 120 mal mehr wie beim Blut, 200 mal mehr wie im ruhenden und sogar 8 mal mehr wie im maximal arbeitenden Storchmuskel. Diese Glycolyse geht auch anaerob vor sich und wird selbst durch längeres Einfrieren des Tumors nicht beseitigt. In Sauerstoff beträgt die Glycolyse nur 23%, weniger wie unter Sauerstoffabschluss. Menschliche Carcinome verhalten sie genau wie die Rattentumoren. Bei gutartigen Tumoren sind die Unterschiede unter Sauerstoffabschluss nicht groß, dagegen besteht bei Sauerstoffgegenwart nur eine geringe Glycolyse. Interessant ist, dass das Embryonalgewebe sich anaerob genau so wie Tumorgewebe verhält, dass aber in Sauerstoff die Glycolyse ganz fortfällt. Durch Atmungsschädigung mit Blausäure können embryonale Gewebe künstlich in den Stoffwechseltypus der malignen Tumoren übergeführt werden. Merkwürdig ist, dass die Retina sich genau so verhält wie das Krebsgewebe, sogar noch etwas stärker in Gegenwart von Sauerstoff glycolysiert wie dieses. Ein Unterschied ergibt sich jedoch auf dem Gebiete des Eiweißstoffwechsels, da Edlbacher fand, dass Carcinome, nicht aber die Netzhaut, Arginin zu spalten vermag. Warburg stellte nun auf Grund seiner und seiner Mitarbeiter Untersuchungen die Theorie auf, dass das Carcinom hervorgerufen sei durch Schädigung der 

Atmung von normalen Zeilen und einseitige Herauszüchtung der anaeroben Komponente des Stoffwechsels der Zelle. Der Carcinomstoffwechsel sei mithin quantitativ ein Erstickungsstoffwechsel normaler wachsender Körperzellen, und die Tatsache, das die Carcinomzellen von wachsenden, stark gärenden Körperzellen sich ableiten lassen, erklärt es, dass das Carcinom wächst und gärt. Mithin sei das Carcinom ein zellphysiologisches Problem und nur ein solches. 
Wenn man die Stellung dieser neuen Theorie zu den bekannten alten überblickt, so lässt sich feststellen, dass sie in gewissem Sinne die Reiztheorie Virchows, indem an die Stelle des unbestimmten Wortes Reiz der Vorgang Sauerstoffmangel gelegt wird, mit der Cohnheim’schen Embryonaltheorie kombiniert, indem unter Sauerstoffmangel nur solche Zellen lebensfähig bleiben, die aus dem Embryonalleben die Fähigkeit zur anaeroben Milchgsäurebildung sich bewahrt haben. Für eine parasitäre Theorie ist allerdings kein Plan in den Marburg’schen Anschauungen vorhanden. Parasiten könnten höchstens als Erstickungsreiz eine Rolle spielen. Das Warburg’sche Tatsachenmaterial wurde im wesentlichen von allen Nachuntersuchern bestätigt, nur hinsichtlich der quantitativen Verhältnisse wechseln die Angaben. 
Es entsteht nun die weitere Frage, wie sich der Stoffwechsel des Carcinom-Kranken im Lichte dieser Theorie darstellt. Hierbei ist es von vorneherein klar, dass die Verhältnisse beim Menschen verkomplizierter und unübersichtlicher liegen, da ja hier vor allen Dingen die Reaktion des gesunden Gewebes auf das Carcinom mit hineinspielen und stellenweise das Bild beherrschen muss. Charakteristisch für Krebskranke vor allen Dingen im fortgeschrittenen Stadium des Leidens ist die schon Hypokrates bekannt gewesene Kacherie, ein Stempel, den vor allen Dingen maligne Tumoren, daneben aber auch sonstige zehrende Leiden dem Organismus aufprägen in Gestalt von Abmagerung, blasser Kolori, herabgesetztem Gewebsturgor, Schlaffheit der Züge, der Haltung und der Bewegungen, Energielosigkeit, Depression usw. Nicht alle Tumoren wirken sich in gleicher Weise aus; Art, Stadium, Sitz, Zerfall und Metastasierung sind dafür von Bedeutung. Man kann sich des Eindruckes nicht erwehren, dass hier ein gewisses deletäres Agens vorliegt, das tiefer in die Funktion wie in die Stoffbestände des Körpers eingreift. Über die Natur dieser Stoffe ist allerdings trotz vieler Untersuchungen noch nichts Sicheres bekannt. Hinsichtlich des Gesamtstoffwechsels Carcinomatöser lässt sich im Gegensatz, zu den Befunden am isolierten Gewebe eine Erhöhung feststellen. Das geht schon aus früheren eigenen Untersuchungen hervor. Die Zahlen wachsen im einzelnen je nach Art des Materials und Studiums der untersuchten Erkrankungen. Bei Boothby und Sandifort wurden Steigerungen in 30%, von Heindl und Tranner in 70%, und in eigenen Untersuchungen, die vorwiegend Garcinome des Magen-Darmkanals betrafen (50 Fälle), sogar 80%), gefunden. Gerade die Carcinome des Magens erhöhen den Umsatz, während bei Epitheliomen, Mammmacarcinomen und Uteruscarcinomen das sehr viel seltener ist. Im allgemeinen sind die Werte für den Stoffwechsel um so höher, je stärker Kacherie und Metastasierung ausgesprochen sind. Therapeutisch hat das seine Bedeutung, indem fast alle Fälle mit normalem Stoffwechsel sich als operabel, mit stark erhöhtem Umsatz aber als inoperabel erwiesen. Der Mechanismus dieser Stoffwechselsteigerung ist vorläufig noch ganz dunkel. Antifebrika der verschiedensten Art, mit denen ich afebrile Stoffwechselsteigerungen manchmal herabsetzen lassen, versagen hier ganz. Interessant ist, dass trotz der Stoffwechselerhöhungen die Zersetzung im Organismus oft unvollständig verlaufen. Aus dem Verhältnis E/N, d. h. dem Verhältnis des ausgeschiedenen Kohlenstoffes zum 

ausgeschiedenen Stickstoff im Harn lässt sich das erschließen. Normalerweise beträgt der Wert dieses Quotienten 0,7. Steigerungen darüber, sog. dysorydative Carbonome nach Bickel kommen bei Carcinom häufiger vor. Noch zweckmäßiger ist es, den Stickstoff in Beziehung zur Menge des sog. Bacatsauerstoffs zu setzen, d. h. der Menge Sauerstoff, die zur vollständigen Oxydlierung der Harnbestandteile erforderlich ist. H. Müller hat für diese Zwecke die Methode von Strebinger ausgebaut.
Nach Untersuchungen in der Würzburge Klinik gehen Carcinome mit ausgesprochener Kacherie meist mit einem abnorm hohen Vacatsauerstoffverbrauch einher. Doch ist die Methode durch gewisse Fehlerquellen noch nicht so ausgebaut dass sie für klinische Zwecke in Betracht kommt. 
Von den einzelnen Komponenten des Gesamtstoffwechsels hat das Verhalten des Eiweißstoffwechsels bei Carcinom das größte Interesse, da hier die ersten und berühmten Versuche von F. Müller und G Klemperer zur Ergründung der Ursache der Kachexie einsetzen. Es wurde in gewissen Fällen von Carcinomen so hohen N-Abgaben im Urin und Kot festgestellt, dass die Theorie des toxogenen Eiweißzerfall beim Carcinom in Analogie zum toxogenen Eiweißzerfalls bei Fieber entstand. Diese älteren Untersuchungen haben heute allerdings fast nur noch historisches Interesse, wie F. v. Müller selbst zugeben hat, und zwar deswegen weil die so außerordentlich wichtige und auch für den Eiweisumsatz entscheidende Steigerung der Gesamtstoffwechsels nicht berücksichtigt wurde und nicht berücksichtigt werden konnte weil sie damals noch nicht bekannt war. Über die Größe des Eiweiszumsatzes gibt daher am meisten das Verhalten der Eiweiszminimus Ausschluss, d.h. der minimalen Stickstoffausscheidung, die bei überreichlicher Kohlenhydrat und Fettnahrung resultiert. Untersuchungen von Lauter und Jenkie an der Müllerschen Klinik und von Fräellein Dr. Paasch an der Würzburger Klinik haben ergeben dass das N-Minimum im allgemeinen, normal ist und nur ganz vereinzelt bei besonders hochgradig ulceriertem Carcinom vielleicht als Folge einer Sekundärinfektion deutliche Steigerung aufweist. 
Das Krebsgewebe zeigt hinsichtlich seiner Fermente für den Eiweisstoffwechsel gewisse Eigentümlichkeiten. Es zerfällt autolytisch rascher und vermag dabei sogar andere Gewebe zu beschleunigter Autolyse zu bringen (heterolytische Wirkung). Allerdings ist das eine Eigentümlichkeit, die für das Krebsgewebe spezifisch ist, denn auch andere Gewebe, vor allen Dingen fötale, zeigen gleiche Eigentümlichkeiten, während gewisse Tumoren sie vermissen lassen. Unter den eiweißspaltenden Fermenten besitzen die Polypeptidasen besonderes Interesse. Friedrich Müller hat sie schon vermutet, Neubauer und Fischer haben sie im Mageninhalt Carcinomatöser nachgewiesen und Abderhalden hat eine angebliche spezifische Carcinomreaktion darauf aufgebaut. Peptidasen finden sich in allen Geweben, erscheinen auch im Blut und Harn, wenn Körpergewebe zerfällt. Sie stammen dabei aus dem zerfallenen Gewebe. Lebendiges Eiweiß wird anscheinend nicht angegriffen. So selbst die genuinen Eiweißkörper des Serums scheinen dagegen sehr resistent zu sein. Pfeifer und seine Schüler haben nach Vorgang von Neubauer und Zischer das Glycyltryptophan als Testobjekt für das Vorhandensein von Dipeptiden angewandt, wobei das freiwerdende Tryptophan kolorimetrisch sich leicht nachweisen lässt. Dr. Schäfer hat in 60 Fällen von sicherem Carcinom an der Würzburger Klinik in 85%, positiven Ausfall der Dipeptidasenreaktion gefunden, d.h. dass ihr Serum in einer Verdünnung von mehr als 1:40 Dipeptide spaltet. Selbstverständlich handelt es sich dabei nicht um eine spezifische Reaktion, da bei Fieber und Epilepsie gleichfalls der Ausfall positiv

ist. Aber gerade bei den differential-diagnostisch in Betracht kommenden Krankheiten wie Ulcus, perniciöse Anaemie und Sklerus pflegt die Reaktion negativ auszufallen. Bei sehr kleinem Tumor vor allem im Rectum versagt die Reaktion häufiger.
Eine besondere diagnostische Bedeutung besitzt die Untersuchung der Senkungsreaktion, die ja auch eine Labilitätsreaktion für Eiweißkörper ist. Unter 200 sicheren Fällen von Carcinom unserer Klinik fehlte nur in 10%, der Fälle die Steigerung der Senkungsgeschwindigkeit. Dabei handelte es sich entweder um Anfangsstadien oder Fälle ohne jede Metastasierung. Selbstverständlich liegt auch hier keine spezifische Reaktion vor, sodass diagnostisch entweder nur normale oder sehr stark erhöhte Werte verwendet werden konnten. Die Untersuchung des Kohlenhydratstoffwechsels bei Carcinomatösen ließ noch am ehesten Einwirkungen des Tumors erwarten, insbesondere bestand die Möglichkeit, dass nach den Tumoruntersuchungen von Marburg vermehrte Milchsäure im Blut oder Harn auftrat. Tatsächlich gilt dies nach den Untersuchungen von Cori auch für das abführende Venenblut eines malignen Tumors. Im allgemeinen scheint es aber nur dann vorzukommen, wenn Leberschädigungen vorhanden sind. Es ist das wohl so zu deuten, dass normalerweise bei intakter Leber die Milchsäure sofort von der Leber wieder zu Zucker aufgebaut wird. Sicher scheint, dass ulzerierende Magencarcinome vermehrte Milchsäure bilden (Mendel und Engel). Dagegen haben sich die Angaben von Gläsner, dass intravenöse Zuckerinjektionen bei Krebskranken zu vermehrter Milchsäure führen, nicht als richtig erwiesen. Eigentümlich ist, dass Carcinome relativ häufig zu Hyperglykämien führen und dass auch in einzelnen Fällen bei Belastung mit 100 g Traubenzucker die Hyperglykämien länger und stärker sich gestalten wie in der Norm. Aber für diagnostische Zwecke lässt sich diese Methode entgegen den Angaben französischer und amerikanischer Autoren nicht verwenden. An und für sich ist diese Hyperglykämie schwer zu deuten und das Gegenteil von dem, was nach Warburgs Theorie zu erwarten war. So sehen wir fast auf der ganzen Linie, dass der Stoffwechsel des Carcinomatösen nicht beherrscht wird von den Eigentümlichkeiten des Stoffwechsels des Krebsgewebes, sondern von den Reaktionen des Gesamtorganismus auf das pathologische Gewebe und feine Produkte. Die Reaktionen sind ganz ähnlich denjenigen bei Infektionskrankheiten. Aber alle Bemühungen, etwa einen Erreger oder ein Krebstoxin, sei es ein spezifisches oder unspezifisches Zerfallsprodukt, zu finden, sind bisher fehlgeschlagen. Trotz aller Divergenzen zwischen Stoffwechsel des Carcinomgewebes und des Carcinomträgers hat es in den letzten Jahren nicht an Bestrebungen gefehlt, die Marburg’schen Befunde auch in den Dienst der Therapie zu stellen. Da das Carcinomgewebe hauptsächlich aus der Glucosespaltung seine Energie bekommt, lag der Gedanke nahe, zu versuchen, ihm diesen Nährstoff zu entziehen. Der Blutzucker lässt es durch Insulin herabsetzen. Demzufolge versuchte man eine Insulintherapie, zumal ja nach Falta dadurch Appetithebungen und Besserungen des Ernährungszustandes sehr oft erreicht werden. Bei Carcinommäusen konnte in einzelnen Fällen auch ein Wachstumsstillstand beobachtet werden, beim Menschen nur in einzelnen Fällen von Hautkrebs (Stühlern). Ganz andere Wege schlugen Fischer-Wafers und Horsters ein. Der erstere knüpft an U. Fischer an, der Gewebskulturen von Hühnersarcom durch Sauerstoff rasch abtötete, und auch beim lebenden Tier auf die Weise in 2% Heilungen erzielte, die sich durch Verwendung von Atmungskatalysatoren bis auf 4% verbessern ließen. Fischer-

Wafels verwendete für seine Untersuchungen reinen Sauerstoff mit 4,5%, Kohlensäure vermischt und injizierte dazu Methylenblau, Stammblau oder Eisenpräparate. Wurde die Therapie sofort nach der Impfung des Tumors zur Anwendung gebracht, so soll nach Fischers Angaben in 50%, der Tumor nicht angehen. Bei voll entwickeltem Tumor sollen aber immerhin noch 20%, Heilungen eintreten können. Beim Menschen konnte sich bisher eine objektive Einwirkung nicht feststellen lassen, dagegen wurden die Inhalationen subjektiv gut vertragen. Die Tierversuche von Fischer sind bisher von anderer Seite noch nicht betätigt worden. Horsters knüpfte an Beobachtungen von Warburg an, in denen Tumorratten einem Gasgemisch mit nur 5% O2 ausgesetzt wurden, sodass schätzungsweise nur die Hälfte des Tumors mit O2 ausreichend versorgt wurde. Nach 40 Stunden dieser Behandlung wurden die Tiere getötet und das Verhalten der Tumoren in vitro untersucht. Der größte Teil der Zellen war abgetötet, Atmung und Gärung waren nur noch in dünnem Rande nachweisbar. Der Mangel hatte nicht nur die Tumorzellen, sondern auch die Zellen der Kapillaren zerstört. Dementsprechend ließ Horsters Menschen mit Tumoren hoffnungsloser Art täglich stundenweise 5% O2 in N2 atmen.  Die bisherigen Resultate beider Methoden sind wenig überzeugend, die Zeit zur Beurteilung auch zu kurz. Viel Erfolge darf man sich von diesen neuartigen Behandlungsmethoden beim Menschen nicht versprechen. Das ist auch Warburgs eigene Ansicht. Die Unterschiede zwischen experimentellen tierischen Tumoren und menschlichen Spontantumoren sind zu groß und die beim Tiere wirksamen Verfahren für den Menschen zu eingreifend. Troßdem ist es aber richtig, auch solche Wege im Kampfe gegen die furchtbare Krankheit zunächst weiter zu verfolgen, bis Klarheit darüber herrscht, ob es gelingt, auf ihnen Erfolge zu erzielen.  

Quelle des Artikels: Medizinische Zeitschrift, 1929 (Jahrgang 3, nr. 1-12) | Arcanum Zeitungen https://adt.arcanum.com/de/view/MedizinischeZeitschrift_1929/?pg=160&layout=s

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