Sind die kationischen NLP nun inflammatorisch oder nicht?

Kationischen NLP + Endotoxine scheinen keine gute Idee zu sein

Dieser Artikel wird ein eher klassischer Essay, wie man ihn aus den Geisteswissenschaften, speziell der Anglistik kennt.

In der Anglistik ist ein Essay eine streng ritualisierte Schreibform.

Man stellt eine (abstruse) Hypothese auf und belegt diese dann anhand von 3 Textstellen von denen eine durchaus der Hypothese widersprechen darf, um den Eindruck der Ausgewogenheit zu erwecken.

Man kann sich aber auch ganz ehrlich auf die Wahrheitssuche begeben, dann kommt das, was man widerlegen will als erster Beleg und man arbeitet sich mit zwei anderen Belegen an die Wahrheit heran. Der stärkste Beleg kommt am Schluss, der dann die Hypothese belegt oder falsifiziert oder zu einem wie auch immer gearteten Ergebnis aufgrund der Belege kommt.

Das Ziel eines Essays in den Geisteswissenschaften ist nicht, einen Sachverhalt endgültig zu beweisen, wie ich leidvoll feststellen musste, meine Beweisführung war den Dozenten meist zu hart und faktenorientiert, das gab Punktabzug.

Auch die Abstrusität der Hypothese ging, zumindest den Dozenten in Kulturstudien, zu weit. Mit meiner Hausarbeit zur „Epigenetischen Grundlage kulturellen Traumas“ konnten sie so gar nichts anfangen.

Aktuell befinden wir uns teilweise in einigen Bereichen der Naturwissenschaften in einer ähnlichen Situation wir die Geisteswissenschaften: Wir betreiben Textanalyse und interpretieren Texte und Ergebnisse auf unterschiedlichste Weise, je nach (ideologischem) Standpunkt und Vorwissen.

Man kann Hamlets „To be or not to be“ Monolog durchaus als 4, 5 & 7 Phasen der Trauer nach Kübler-Ross, Kast, Spiegel & Bonanno interpretieren, aber nur, wenn man diese Konzepte auch kennt. Eine entsprechende Interpretation kam bei meiner studentischen Leiterin des Kurses somit nicht besonders gut an, wie man sich vorstellen kann.

In den Kulturstudien lernt man, es gibt keine Sichtweise außerhalb der Ideologie, jeder hat eine Ideologie, sei es auch die Ideologie der Wissenschaft.

Da den Wissenschaftlern, die der gegnerischen Partei der Coronamaßnahmen angehören, meist keine Labore (mehr) mehr zur Verfügung stehen, müssen sich diese auf das Verfolgen von Papierspuren verlegen, wie man das aus den Geisteswissenschaften aus der Literaturanalyse kennt.

Wissenschaftliche Publikationen werden somit zu einer wissenschaftlichen Variante eines unterschiedlich interpretierbaren Romans, je nach Interpretationsrahmen, Vorwissen oder Interpretationsaufgabe. Es ergibt sich somit, ohne die Möglichkeit seine Hypothesen im Labor zu verifizieren oder falsifizieren eine quasi quantenphysikalische Situation, in welcher mehrere Hypothesen (theoretisch) gleichzeitig gültig sein können, bis der Gnom Schrödingers Katze mit Gift entweder tötet oder auch nicht, es also entsprechende Labordaten gibt oder eben nicht.

Eine dieser Schrödinger Situationen ist die (akademische) Diskussion, ob die Nanolipide nun alleine inflammatorisch sind, oder dies nur in Anwesenheit von Endotoxinen (LPS=Lipopolysacchariden) sind.

Ich gebe zu, mich hat die Diskussion um die Endotoxine lange Zeit einfach nur genervt. Die Grenzwerte bei klassischen Impfstoffen sind um ein Vielfaches höher als bei den modmRNA-Produkten. Wo soll also das Problem sein? Ich machte mich also daran, diese Theorie zu widerlegen anhand der Tierversuche mit kationischen Nanolipiden, die belegen sollten, dass diese kationischen Nanolipide selbst inflammatorisch sind.

Nur, je mehr ich mich mit dieser Hypothese beschäftigte, umso klarer wurde mir, sie war nicht ganz von der Hand zu weisen.

Meine ketzerische Essayhypothese lautet daher:

Die kationischen Nanolipide allein sind ohne Endotoxine weniger gefährlich als in Anwesenheit von an sie gebundenen Endotoxinen.

Ich weiß, dass diese Hypothese ketzerisch ist, kaum einer hat Endotoxine überhaupt auf dem Schirm als mögliches Problem (außer Geoff Pain). Aber darum geht es in einem klassischen Essay in den Literaturwissenschaften. Eine möglichst ketzerische Hypothese zu belegen, damit man sich darüber gepflegt die nächsten Jahre in Essays darüber streiten kann, ohne je zu einem Ergebnis zu kommen.

Mein Doktorvater nannte diese Art von Diskussion „geistige Selbstbefriedigung“ und ohne Labordaten, die diese Hypothese verifizieren oder falsifizieren ist dieser Artikel genau das: geistige Selbstbefriedigung, die zum Nachdenken über einen möglichen, unterschätzten Mechanismus anregen sollte, ohne dabei zu behaupten, dass dieser Mechanismus tatsächlich ein Problem darstellt und wenn doch, dann in unbekanntem, unbelegtem, Umfang, da mir dazu leider aktuell keine Daten vorliegen.

Die Theorie/Hypothese sieht wie folgt aus:

Kationische Nanolipide sind POSITIV geladen, weil kationisch.

Endotoxine sind NEGATIV geladen.

Die Lipid-Nanopartikel legen sich eine Corona zu (https://drbine.substack.com/p/kationische-nanolipide-was-die-hersteller), das weiß man. Das nennt man in der Physik einen Grenzflächeneffekt, was die Biologie bisher irgendwie ignoriert und sich wundert, warum diese Partikel eine Corona haben und diese die Eigenschaften der Nanopartikel mit beeinflusst.

In der Tabelle sind nur die TOP10 gelistet.

EN: "We should note that the corona of an LNP (and of nanomaterials in general) is composed of hundreds of biomolecules that might influence its targeting capabilities"

DE: "Wir sollten beachten, dass die Korona eines LNP (und von Nanomaterialien im Allgemeinen) aus Hunderten von Biomolekülen besteht, die seine Zielfähigkeit beeinflussen könnten.“

(https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.0c00366)

Die Endotoxine werden möglicherweise Teil dieser Corona und binden vielleicht auch an Lipid-Nanopartikel, die sich irgendwo im Körper abgelagert haben, wenn der Nanopartikel nach Transfektion der Zelle, zerfallen ist. Dazu habe ich leider keine Daten, das ist Teil der Spekulation in diesem spekulativen Essay.

Beginnen wir unseren Essay mit den Basics, also dem ersten der drei Abschnitte eines klassischen Essays in der Anglistik.

Warum sind Endotoxine im Kontext von Nanomaterialien (wie den modmRNA Produkten) ein bekanntes Problem, das schwer bis gar nicht in den Griff zu bekommen ist. Als Grundlage für diesen ersten Abschnitt dient folgendes Paper: https://doi.org/10.1002/wnan.1738

Hannon G, Prina-Mello A. Endotoxin contamination of engineered nanomaterials: Overcoming the hurdles associated with endotoxin testing. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2021 Nov;13(6):e1738. doi: 10.1002/wnan.1738. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34254460.

EN: Nanomaterials are highly susceptible to endotoxin contamination due their large surface-to-volume ratios and endotoxins propensity to associate readily to hydrophobic and cationic surfaces. Additionally, the stability of endotoxin ensures it cannot be removed efficiently through conventional sterilization techniques such as autoclaving and ionizing radiation.

DE: Nanomaterialien sind aufgrund ihres großen Verhältnisses von Oberfläche zu Volumen und der Neigung der Endotoxine, sich leicht mit hydrophoben und kationischen Oberflächen zu verbinden, sehr anfällig für Endotoxin-Kontaminationen. Außerdem sorgt die Stabilität von Endotoxin dafür, dass es durch herkömmliche Sterilisationsverfahren wie Autoklavieren und ionisierende Strahlung nicht wirksam entfernt werden kann.

Die Lipid-Nanopartikel der Sumpfsuppe bestehen unter Anderem, wie erwähnt, aus kationischen Nanolipiden, also kationischen Oberflächen und sind somit, bekanntermaßen „sehr anfällig für Endotoxin-Kontaminationen“.

Endotoxine auch Lipopolisaccharide genannt, sind Bestandteil der Zellwand von gram-negativen Bakterien wie einiger Stämme von Escherichia Coli, welche in unserem Darm leben, oder auch nicht, je nachdem, ob man E. Colis hat die Endotoxine produzieren oder nicht. Nicht alle Stämme tun das. Gram-negativ bedeutet, dass die Bakterien in der sogenannten Gram-Färbung, nicht anfärben. Die Gram-Färbung ist erneut ein Fall von Grabsteinbiologie, wo sich ein Wissenschaftler seinen Gedenkstein in Form der Namensgebung in der Biologie gesetzt hat. Der Gedenkstein steht in diesem Fall für den dänischen Bakteriologen Hans Christian Gram. Gram-positive und gram-negative Bakterien unterscheiden sich im Aufbau ihrer Zellwände. Mehr braucht man dazu erst einmal nicht wissen. Es handelt sich um eine rein experimentelle Unterscheidung durch einen Farbstoff, der die eine Gruppe von Bakterien anfärbt, die sind dann gram-positiv. Diejenigen, die sich nicht anfärben lassen, sind gram-negativ.

Weil sich die Zellwände dieser zwei Gruppen eben im Aufbau unterscheiden, haben gram-negative Bakterien manchmal Endotoxine in ihrer Zellwand, gram-positive nicht.

Es gibt verschiedene Arten von Endotoxinen, aber das ist in diesem Kontext erst einmal irrelevant, die sind alle ungesund.

EN: Minute amounts (picogram to nanogram) of endotoxin can elicit immunostimulatory effects in vitro and in vivo, and so this contaminant is a significant safety hurdle that is commonly overlooked until the latter stages of nanomaterial preclinical evaluation, at which point the endotoxin may have contributed to safety issues and/or evoked false positive/negative results in a variety of in vitro and in vivo tests.

DE: Winzige Mengen (Pikogramm bis Nanogramm) von Endotoxin können in vitro und in vivo immunstimulierende Wirkungen hervorrufen. Daher ist diese Verunreinigung ein erhebliches Sicherheitshindernis, das häufig bis zu den letzten Phasen der präklinischen Bewertung von Nanomaterialien übersehen wird, wo das Endotoxin möglicherweise zu Sicherheitsproblemen beigetragen und/oder falsch positive/negative Ergebnisse in einer Vielzahl von in vitro und in vivo Tests hervorgerufen hat.

EN: Nanotechnology Characterization Laboratory previously reported that more than a third of the nanomaterials they tested over a 1-year period failed early preclinical assessment due to endotoxin levels that did not satisfy regulatory requirements (26 out of 75).

DE: Das Nanotechnology Characterization Laboratory hat bereits berichtet, dass mehr als ein Drittel der Nanomaterialien, die es über einen Zeitraum von einem Jahr getestet hat, die frühe präklinische Bewertung nicht bestanden haben, da die Endotoxinwerte nicht den gesetzlichen Anforderungen entsprachen (26 von 75).

Man könnte nun argumentieren, es wurden doch Tierversuche in Mäusen und Ratten gemacht, das hätte doch bei der Sumpfsuppe in den Tierversuchen auffallen müssen.

Davon abgesehen, dass in den Tierversuchen wahrscheinlich synthetisierte modmRNA verwendet wurde, hat sich Sache mit den Tierversuchen noch einen kleinen Haken:

EN: […] mice are approximately one million times less sensitive than humans to LPS treatment, therefore preclinical studies may give an illusion of safety.

DE: Mäuse reagieren etwa eine Million Mal weniger empfindlich auf eine LPS-Behandlung als Menschen, daher können präklinische Studien eine Illusion von Sicherheit vermitteln.

Man könnte nun argumentieren, das kann man doch mit Tests auf Endotoxine herausfinden, ob die Materialien kontaminiert sind. Theoretisch ja. Es gibt diverse Test, mit denen man auf die Anwesenheit von Endotoxinen testen kann, aber auch hier haben wir wieder ein Problem, das kaum einer auf dem Schirm hat:

EN: Furthermore, nanomaterials with cationic surfaces also elicit this inhibitory effect in many assays, as direct binding of phosphate groups on endotoxin to the positively charged functional groups on the nanomaterial.

DE: Auch Nanomaterialien mit kationischen Oberflächen lösen in vielen Assays diese hemmende Wirkung aus, indem sie Phosphatgruppen des Endotoxins direkt an die positiv geladenen funktionellen Gruppen des Nanomaterials binden.

Geoff Pain hat sich, wie erwähnt, in seinem Substack intensiv damit beschäftigt, inwieweit die BioNTech/Pfizer das Problem im Griff hatten

Production of the Pfizer BioNTech mRNA jabs

… gar nicht. Zudem hat Rentschler als Auftragshersteller direkt eine Rüge von der FDA kassiert, weil sie NICHT AUF ENDOTOXINE GETESTET haben (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/rentschler-slapped-form-483-citing-lax-manufacturing-procedures). Möglicherweise, weil ein LAL Test sinnlos gewesen wäre, weil man ohnehin kein Ergebnis bekommen würde, selbst wenn es eine hohe Belastung mit Endotoxinen geben würde? Diesbezügliche Laborbeweise stehen aber bis dato aus. Noch lebt Schrödingers Katze also.

Eines der Paper, die gerne als Beweis herangezogen werden, dass die kationischen Lipid Nanopartikel ganz allein bereits inflammatorisch sind ist diese Publikation:

Ndeupen S, Qin Z, Jacobsen S, Bouteau A, Estanbouli H, Igyártó BZ. The mRNA-LNP platform's lipid nanoparticle component used in preclinical vaccine studies is highly inflammatory. iScience. 2021 Dec 17;24(12):103479. doi: 10.1016/j.isci.2021.103479. Epub 2021 Nov 20. PMID: 34841223; PMCID: PMC8604799.

Verwendet wurden in diesen Mausversuchen die kationischen Nanolipide von Acuitas. Welche genau, incl. CAS-Nummer, fehlt leider in dieser Publikation wie auch in den meisten anderen Publikationen der modmRNA produzierenden Firmen, weil Firmengeheimnis oder so.

Ich habe die Autoren angeschrieben und um die CAS-Nummern der verwendeten kationischen Nanolipide gebeten. Sollten ich diese Informationen bekommen, werde ich sie nachtragen.

Denn, die große Frage ist, verhält sich die ALC-Plattform nachweislich anders als die SM-Plattform von Moderna mit oder ohne Endotoxine. Das ist bisher noch ungeklärt.

EN: The mechanism of action of this mRNA-LNP platform is not well defined.

DE: Der Wirkmechanismus dieser mRNA-LNP-Plattform ist nicht genau definiert.

Und das ist noch sehr höflich formuliert. Einen Scheiß weiß man, wie die Plörre wirklich funktioniert, wenn sie überhaupt funktioniert und es nicht von Anfang an immer die DNA-Verunreinigungen waren, weil die selbstreplizierende modRNA-Plattform (saRNA) böse abgekackt ist und keinerlei Immunreaktion hervorrief (https://twitter.com/a_nineties/status/1667225973027119106) und die war in der entsprechenden klinischen Studienphase noch synthetisiert, würde ich vermuten, also ohne Verunreinigungen.

Die Forscher injizierten also im erwähnten Paper (https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103479) die Mäuse einfach nur mit Lipiden in Puffer, ohne modmRNA oder andere mögliche Kontaminanten. Die Haut, bzw. der Muskel an der Injektionsstelle entzündete sich massiv. Entfernte man die kationischen, ionisierbaren Nanolipide aus der Versuchsmischung, gab es keine Entzündungsreaktion. Die kationischen, bzw. ionisierbaren Nanolipide sind also die Verursacher der Entzündungsreaktionen, nicht die drei anderen, neutralen Substanzen, die Teil der Plörre sind.

Es wurden auch Vesikel mit modmRNA getestet, die nicht für ein Gen kodierte. Da diese aber theoretisch mit Endotoxinen verunreinig sein konnte, beziehe ich in meine Argumentation nur die Versuche mit dem Lipid allein, ohne modmRNA.

Die Forscher gaben den Mäusen die Lipide dann noch intranasal. Da war das Ergebnis stark von der Konzentration der Lipide abhängig.

Bei 10µg starben 80% der Mäuse binnen 24h.

Bei 5µg starben 20% der Mäuse binnen 24h

Bei 2,5µg überlebten alle Mäuse und hatten keine großartigen Auffälligkeiten und es war keine Reaktion des adaptiven Immunsystems messbar.

Die LD50, die letale Dosis, bei der 50% der Versuchstiere sterben, liegt bei intranasaler Anwendung zwischen 5-10µg pro Maus.

Laut dieser Publikation sind die LNPs von Acuitas allein bereist extrem inflammatorisch, wenn man einen gewissen Grenzwert überschreitet, auch ohne Endotoxine.

Das sehen diese Autoren aber ganz anders:

Parhiz H, Brenner JS, Patel PN, Papp TE, Shahnawaz H, Li Q, Shi R, Zamora ME, Yadegari A, Marcos-Contreras OA, Natesan A, Pardi N, Shuvaev VV, Kiseleva R, Myerson JW, Uhler T, Riley RS, Han X, Mitchell MJ, Lam K, Heyes J, Weissman D, Muzykantov VR. Added to pre-existing inflammation, mRNA-lipid nanoparticles induce inflammation exacerbation (IE). J Control Release. 2022 Apr;344:50-61. doi: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.12.027. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34953981; PMCID: PMC8695324.

EN: In our hands, modmRNA-LNP when administered to naïve mice and in clinical dose ranges, did not cause any acute nor chronic toxic/inflammatory effect.

DE: In unseren Händen verursachte modmRNA-LNP bei der Verabreichung an naiven Mäusen und in klinischen Dosisbereichen verabreicht wurde, weder akute noch chronische toxische/entzündliche Wirkung.

Auch diese Autoren habe ich angeschrieben, und um die CAS-Nummer der verwendeten LNPs gebeten.

Diese Autoren haben die Mäuse erst mit Endotoxinen (LPS) behandeln müssen, damit es eine Entzündungsreaktion auf die NLP gab.

EN: Herein, we induce an acute-inflammation model in mice with lipopolysaccharide (LPS) intratracheally (IT), 1 mg kg− 1 , or intravenously (IV), 2 mg kg− 1 , and then IV administer modmRNA-LNP, 0.32 mg kg− 1 , after 4 h, and screen for inflammatory markers, such as pro[1]inflammatory cytokines. ModmRNA-LNP at this dose caused no significant elevation of cytokine levels in naive mice. In contrast, shortly after LPS immune stimulation, modmRNA-LNP enhanced inflammatory cytokine responses, Interleukin-6 (IL-6) in serum and Macrophage Inflammatory Protein 2 (MIP-2) in liver significantly.

DE: In diesem Artikel wird ein Modell für akute Entzündungen bei Mäusen mit Lipopolysaccharid (LPS) intratracheal (IT), 1 mg kg- 1, oder intravenös (IV), 2 mg kg- 1 und dann IV Verabreichung von modmRNA-LNP, 0,32 mg kg- 1 nach 4 Stunden zu verabreichen, und auf Entzündungsmarker wie proinflammatorische Zytokine zu untersuchen. ModmRNA-LNP in dieser Dosis verursachte keine signifikante Erhöhung der Zytokinspiegel in naiven Mäusen. Im Gegensatz dazu verstärkte modmRNA-LNP kurz nach der LPS-Immunstimulation entzündliche Zytokin Interleukin-6 (IL-6) im Serum und Macrophage Inflammatory Protein 2 (MIP-2) in der Leber signifikant.

Die Autoren sind der Meinung, dass die Stimulation einer Entzündung mittels Endotoxin ein Modell ist, um zu untersuchen, ob diese Art Produkt vielleicht in Menschen mit chronischen Entzündungen ein Problem sein könnte.

Interessanter Weise haben diese Autoren ihre modmRNA genauso hergestellt wie Moderna oder BioNTech/Pfizer für die weltweite Impfshow, also mittel T7 Polymerase, linearisiertem Plasmid und anschließender Aufreinigung, und dennoch mussten sie die Mäuse mit Endotoxin stimulieren, damit es eine Entzündungsreaktion gab.

Eine mögliche Erklärung ist erneut die Dosisabhängigkeit:

EN: The fact that lower doses of LPS (0.2 mg kg− 1 ) and modmRNA-LNP (0.032 mg-mRNA kg− 1 ) did not induce a significant IE effect suggests that the IE model is dosedependent and it does not occur with low doses of each, i.e. LPS or modmRNA-LNP.

DE: Die Tatsache, dass niedrigere Dosen von LPS (0,2 mg kg-1 ) und modmRNA-LNP (0,032 mg-mRNA kg-1 ) keinen signifikanten IE-Effekt auslösten, deutet darauf hin, dass das IE-Modell dosisabhängig ist und bei niedrigen Dosen der beiden Substanzen, d. h. LPS oder modmRNA-LNP, nicht auftritt.

EN: For the first time, we demonstrated that a combination of pre-existing inflammation and modmRNA-LNP application can not only affect the levels of mRNA-encoded protein, but more importantly, lead to enhanced inflammatory reactions. We further confirmed the IE phenomenon as a reaction to LNP, and not modmRNA, as empty-LNP led to the same inflammation potentiation effect as modmRNA-LNP.

DE: Zum ersten Mal konnten wir zeigen, dass eine Kombination aus bereits bestehender Entzündung und modmRNA-LNP-Applikation nicht nur die Menge des mRNA-kodierten Proteins beeinflussen kann, sondern, was noch wichtiger ist, zu verstärkten Entzündungsreaktionen führt. Wir bestätigten außerdem, dass das IE-Phänomen eine Reaktion auf LNP und nicht auf modmRNA ist, da leeres LNP den gleichen entzündungsfördernden Effekt wie modmRNA-LNP hat.

Auch spannend ist, dass

EN: other tested drug delivery systems (liposome, nanogel, and AAV empty capsids) with different design parameters than LNP, did not cause a similar IE outcome.

DE: Die anderen getesteten Arzneimittelabgabesysteme (Liposomen, Nanogel und leere AAV-Kapside) mit anderen Designparametern als LNP führten nicht zu einem ähnliche IE-Ergebniss.

Es gibt also ungefährlichere Alternativen? Gut zu wissen. Warum hat man die eigentlich nicht verwendet?

Der Haken an der Theorie, die diese Autoren aufstellen, nämlich, dass die LNPs bei vorbestehender Inflammation ein Problem sind, wird von diesem Satz jedoch widerlegt:

EN: Finally, we evaluated the possibility of inducing the IE phenomenon with other inflammatory agents such as TNF-α or Oleic acid. We could not observe any exacerbation effect by administering modmRNA-LNP in any of these two conditions. Therefore, the IE cannot be extrapolated to all inflammatory conditions.

DE: Schließlich untersuchten wir die Möglichkeit, das IE-Phänomen mit anderen Entzündungsstoffen wie TNF-α oder Ölsäure auszulösen. Wir konnten bei keiner dieser beiden Bedingungen eine Verschlimmerung durch die Verabreichung von modmRNA-LNP beobachten. Daher kann die IE nicht auf alle Entzündungszustände extrapoliert werden.

Nicht nur das, sie haben eigentlich „nur“ belegt, dass bei einer vorherigen Entzündungsproblematik mit Endotoxinen, diese Verschlimmerung der Symptomatik zustande kommt.

Das ist aber durchaus relevant, denn man weiß, dass LPS bei leaky gut ins Blut geraten können und z. Bsp. zu CFS führen können (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18063928/), sonst hätten die Patienten keine erhöhten Antikörperspiegel gegen diese LPS im Blut.

EN: There is now evidence that chronic fatigue syndrome (CFS) is accompanied by an increased translocation of endotoxins from gram-negative enterobacteria through the gut wall, as demonstrated by increased prevalences and median values for serum IgM and IgA against the endotoxins of gram-negative enterobacteria.

DE: Es gibt inzwischen Hinweise darauf, dass das chronische Müdigkeitssyndrom (CFS) mit einer verstärkten Translokation von Endotoxinen gramnegativer Enterobakterien durch die Darmwand einhergeht, was durch erhöhte Prävalenzen und Medianwerte für Serum-IgM und IgA gegen Endotoxine gramnegativer Enterobakterien belegt wird.

Wenn also Menschen, mit einem leaky gut Syndrom und einer damit einhergehenden LPS Belastung im Blut, mit der modmRNA-Plörre gespritzt wurden kann das dann zu den beobachteten Verschlimmerungen und Verstärkungen der Entzündungen führen?

Kann das erklären, warum einige Therapeuten beobachtet haben, dass sie erst das Mikrobiom und den leaky gut behandeln müssen, damit sie die Probleme nach Schlumpfung in den Griff bekommen?

Kann das erklären, warum aktive Mikroorgansimen als Therapie teilweise gut anschlagen?

Durch das Entfernen der LPS aus dem Blut, wären nach Parhiz et al. die kationischen, ionisierbaren Nanolipide kein Problem bezüglich der Entzündungsreaktion mehr.

Fazit:

Da ich aktuell nicht weiß, welche LNPs in den Tierstudien exakt eingesetzt wurden, kann der unterschiedliche, beobachtete Effekt einfach daran liegen, dass einmal die ALC-Plattform (BioNTech/Pfizer) verwendet wurde, das andere Mal die SM-Plattform (Moderna).

Was jedoch klar zu sein scheint ist, eine Kombination von kationischen, ionisierbaren Nanolipiden mit Endotoxinen/LPS ist eine echt schlechte Idee.

Auch wenn die Grenzwerte bei klassischen Impfstoffen bei Endotoxinen deutlich höher sind als bei diesen modmRNA Produkten, ist die Gefahr der Potenzierung einer Entzündungsreaktion durch Endotoxine bei diesen modmRNA Produkte deutlich höher als bei klassischen Impfstoffen.

Aktuell ist aber unbewiesen, ob Endotoxine enthalten sind, weil die Ergebnisse entsprechender offizieller Dokumente bisher alle geschwärzt waren, was natürlich zu Spekulationen geführt hat.

Da nicht sicher ist, ob gängige Endotoxintest nun funktionieren oder nicht, weil man sie mittels Massenspektrometrie und definierten Mengen Endotoxin erst einmal auf ihre Zuverlässigkeit bei Anwendung mit der Plörre testen müsste, ist es reine Spekulation, ob die Sumpfsuppen endotoxinbelastet sind oder nicht. Man müsste LAL-Test mit MS vergleichen und schauen, wie (un-)zuverlässig der Test nun ist oder auch nicht. Ob er wirklich unzuverlässig ist, ist bis zu einer vergleichenden Analyse ebenfalls reine Spekulation.

Update 07.05.2024

Ein Preprint brachte im Mai 2024 ein wenig mehr Klarheit in die Problematik: Lipid Nanoparticle-Associated Inflammation is Triggered by Sensing of Endosomal Damage: Engineering Endosomal Escape Without Side Effects | bioRxiv

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass “das endosomale Entweichen von RNA aus LNPs, das für die Expression notwendig ist, auch eine endosomale Schädigung induziert, die eine Entzündung auslöst.“ Die Autoren postulieren “eine positive Korrelation zwischen RNA-Expression und Entzündung” in welcher “die am stärksten exprimierenden, am stärksten entzündlichen ionisierbaren Lipide auch die schwersten endosomalen Schäden hervorrufen. Unkontrollierte endosomale Schäden und die Freilegung des endosomalen Lumens können zur Freisetzung schädlicher Substanzen wie Kathepsine, Protonen und reaktive Sauerstoffspezies führen und Entzündungswege wie das Inflammasom auslösen. Unser Screening ergab jedoch ein Ausreißer, das ionisierbare Lipid 4A3-SC8, das eine hohe RNA-Expression induziert, ohne eine signifikante Entzündung auslöst.”

Es scheint also Lipide zu geben, die soweit gut verträglich sind.

Interessant ist jedoch in diesem Zusammenhang, dass das ungesättigte Dlin-MC3-DMA (das aus Onpatro/Patisiran) und ALC-0315 (Comirnaty), “nicht signifikant entzündungsfördernd waren und nicht zu einer hohen mRNA Expression führten.” Ist die zu hohe Proteinexpression somit das Problem und nicht das Lipid? Das wären zumindest halbwegs gute Nachrichten, obwohl der pKs im eigentlich ungeeigneten Bereich ist. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30785039/)

Wenn man sich die Daten so anschaut, bei denen ALC-0315 und SM-102 verglichen werden können, auch mit den anderen Lipiden, sieht es bei den Lipiden per se gar nicht so schlecht wie befürchtet aus.

(G) Fraction of ruptured endosomes after treatment with 11 ionizable lipid LNP formulations or LLOME.

In vitro (F) IL-6- und (G) TNF-⍺-Konzentrationen 6 Stunden nach Behandlung mit den 15 ionisierbaren Lipid-LNP-Formulierungen in (B)

“Unsere Gruppe und andere haben kürzlich gezeigt, dass LNPs schwere Entzündungen auslösen und Marker für bereits bestehende Entzündungen um das bis zu 10-fache verschlimmern können.” (https://www.theepochtimes.com/health/lipid-nanoparticles-cause-inflammation-in-cells-but-damage-can-be-reduced-upenn-preprint-5643238). Das deckt sich mit den Daten aus https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.12.027, bei denen die Lipide nur inflammatorisch waren, wenn man sie mit Endotoxinen kombinierte.

Damit wäre es möglich, dass die Lipide bei einigen Menschen inflammatorisch sind, weil sie Endotoxine gebunden haben. Die Entotoxinmesswerte sind aber in allen mir bekannten Dokumenten geschwärzt. Vielleicht liegt das Inflammationsproblem der Lipide wirklich “nur” an Endotoxinen durch ein leaky gut Syndrom.

Aktuell sieht es von den Daten her so aus, dass die Lipide tendenziell wohl eher nicht das Problem der Inflammation sind mit zwei Papern zu einem. Wobei das Preprint dadurch punktet, dass die Lipide explizit benannt sind incl. der Lieferanten, was bei den anderen Publikationen in diesem Artikel nicht der Fall ist.