Paul Ehrlich 1890 über Methylenblau

Methylenblau als Schmerzmittel in Gelatinekapseln

Ich hatte schon im Juli 2023 einen Artikel über Methylenblau geschrieben.

Mit einer der ersten Artikel zu Methylenblau als potentielles Schmerzmittel, stammt von Paul Ehrlich, dem Arzt, nach dem das Paul-Ehrlich-Institut benannt ist. Welch Ironie.

Man findet Paul Ehrlichs Artikel über Methylenblau auf Achive.org auf Seite 493 https://archive.org/details/deutschemedizini1618unse/page/493/mode/1up

und auf der Seite des PEI selbst. Das klärt somit auch die Frage, ob es wirklich DER Paul Ehrlich ist.

1890-schmerzstillende-wirkung-methylenblau.pdf

Bei Pubmed findet man den Text leider nicht.

Die schmerzstillende Wirkung wurde auch schon von Ärzten auf youtube berichtet:

Meine persönliche Erfahrung deckt sich mit den Beschreibungen von Paul Ehrlich. Bei sheddingbedingten Kopfschmerzen dauert es bei mir ca. 3 Stunden, bis diese weg sind. Sie sind dann aber auch weg. Es dauert aber halt eine Weile, bis die Wirkung eintritt. Das ist nichts für akute Behandlung.

Text auf Deutsch in neuer Rechtschreibung

Damit man sich den Text vom Browser vorlesen lassen kann oder von google Translate übersetzen lassen kann. Das Deutsch ist aber ein wenig altertümlich.

So kann der Text nun vielleicht auch von Suchmaschinen gefunden werden.

Paul Ehrlich hat schöne Beobachtungen gemacht und beschreibt Färbeexperimente, leider ohne Bilder oder Zeichnungen. Auch mit der Angabe von Einheiten hat er der Gute nicht so. Ich schätze bei 0,1—0,5 handelt es sich um Gramm, also 100 mg.

Bei 0,1 M bin ich mir nicht sicher. 0,1 molare Lösung? Aber wieviel davon?

Oder meint er 0,1 Mol einer 1% oder 2% Lösung? Er redet aber bei der Einzelfasstudie von Kapseln. Meint er vielleicht 0,1 Mol pro Kapsel?

Das mit der Migräne haben wir schon beobachtet, das mit dem Erbrechen auch, wenn Kapseln auf nüchternen Magen und mit zu wenig Flüssigkeit genommen wurden.

Was die Magengeschwüre angeht, so hat er nur die Schmerzwirkung betrachtet. Hätte es auch Helicobacter pylori töten können, wenn er länger mit hoher Dosis gearbeitet hätte?

Über schmerzstillende Wirkung des Methylenblau.

Von Prof. Dr. P. Ehrlich und Dr. A. Leppmann.

In den letzten Jahrzehnten hat sich die wissenschaftliche Forschung einem lange vernachlässigten Gebiete, nämlich dem Studium der Farbstoffe, wieder mehr zugewandt und insbesondere die Wirkung der Künstlichen Färbemittel, der Anilinfarben, klargestellt. Die wichtigste Errungenschaft, welche von Biologen der verschiedensten Richtung, in erster Reihe aber von Medizinern, hierbei gemacht wurde, war die, dass das Dogma von der Unfärbbarkeit der lebenden Substanz umgestoßen und gezeigt wurde, dass gewisse Farbkörper zu bestimmten Organteilen besondere Affinitäten besitzen. In dieser biologischen Tatsache lag ein Anreiz zur therapeutischen Verwertung im Sinne einer Organtherapie.

Zweck einer solchen ist es, die Gesamtheit der Stoffe festzustellen, welche sich bei der Einverleibung in Zellen bestimmter Organe aufspeichern, und aus der Reihe dieser Stoffe die Mittel zu finden, welche bei krankhaften Veränderungen der betreffenden Organe therapeutisch wirksam sind. In dieser Beziehung ist die zellulare Therapie eine Konsequenz der spezifischen Zellenernährung, da ja nur die Stoffe die Zelle wirklich beeinflussen können, welche von ihr, wenn der Ausdruck ist gelten soll, gefressen werden. Leider ist heutzutage, im Kindesalter der Mikrochemie, die zellulare Verteilung nur für solche Körper zu beweisen, welche durch die sinnfällige Eigenschaft der Farbe ausgezeichnet sind. In dieser Beziehung hat das Methylenblau ein besonderes Interesse, da dessen bekannte Verteilungsgesetze eine auffallende Verwandtschaft zum Nervensystem, vor allem zu den Axencylindern der sensiblen und sensorischen Nerven zeigen.

Aus diesem Grunde hielten wir die praktische Ausmittelung der schmerzbeeinflussenden Wirkung des Methylenblau in erster Reihe für erlaubt und geboten. Gelangte man doch aus einer ähnlichen Ideenverknüpfung zur Anwendung des Goldes bei organischen Nervenkrankheiten, wobei man allerdings die Affinität des lebenden Nervengewebes zum Metalle nicht bewiesen, nur trüglich supponiert hatte. Als Krankenmaterial zu unseren Versuchen standen uns die Insassen der Königlichen Strafanstalt Moabit und der damit verbundenen Beobachtungsanstalt für geisteskranke Verbrecher zur Verfügung, und erachten wir namentlich die Kranken der Hauptstadt für unsere Zwecke als besonders geeignet, weil es sich bei denselben um fast gleichalterige, jugendliche, an die Vollreife heranreichende, unter gleichen und sehr regelmäßigen Lebensbedingungen befindliche Männer handelt, bei welchen wegen der strengen Isolierung die gesamte Lebensführung genau kontrollierbar ist, und außerdem jedes suggestive Moment möglichst vermieden werden kann.

Wenn wir nun in folgendem die Resultate unserer mehrmonatlichen Versuche in etwas fragmentarischer Form veröffentlichen, so geschieht dies, weil jetzt, wo die Farbentherapie durch ihre Beziehungen zur Antisepsis mehr in den Vordergrund getreten ist (Penzoldt, Stilling), unsere Mittheilungen von anderen Gesichtspunkten aus zu praktischem Weiterarbeiten anregen sollen.

Chemisch reines, chlorzinkfreies Material, welches die erste Vorbedingung dazu ist, wird erst seit kruzer Zeit durch fabrikatorische Darstellung seitens der Höchster und der Ludwigshagener Werkstätten für weitere Kreise zugänglich gemacht. Das von uns benutzte Präparat stammte von den Farbwerken vormals Meister, Lucius und Brünning, und war ein schön kristallisiertes, nach jeder Richtung hin zuverlässiges Produkt.

Die Reinheit des Materials war uns von doppeltem Vorteil. Sie gewährte uns relativ größere Aussicht auf Erfolg, da, wie experimentell festgestellt ist, die Erzielung einer isolierten Nervenfärbung von der Güte des Farbstoffs abhängt, außerdem konnten wir erhebliche toxische Gefahren dadurch ausschließen.

Trotzdem gingen wir vorsichtig zu Werke. Wir begannen zuerst mit Injektionen von 0,01 und stiegen mit einer möglichst konzentrierten, vielleicht 2% igen Lösung bis zu 4 ccm, also zu Einzelgaben von 0,08. Da wir es nicht für angezeigt erachteten, eine größere Menge als die bezeichnete an ein und derselben Stelle einzuspritzen, und eine Steigerung der gleich zu schildernden Wirkung durch Erhöhung der Gabe uns wahrscheinlich erschien, gingen wir zu innerer Darreichung über und bedienten uns zur Einverleibung gewöhnlicher Gelatinekapseln, welche das fein gepulverte Mittel in Einzelgaben von 0,1—0,5 enthielten. Die höchste Tagesgabe blieb 1,0.

Ein Versuch, konzentriertere Lösungen zur stärkeren Injektionen durch Herstellung des Acetats zu schaffen, hatte zu keinem Resultat geführt.

Die Injektionen waren schmerzlos und bis auf eine teigig weiche Geschwulst, welche zuweilen einige Tage bestehen blieb, auch reaktionslos. Bei ihnen sowohl, wie bei den inneren Gaben trat auch nach längerem Gebrauch keinerlei schädliche Nebenwirkung auf. Appetit, Verdauung, Puls- und Kräftezustand änderten sich nicht, nur zweimal unter ca. 40 Fällen trat unter besonderen Umständen Erbrechen auf, einmal bei einem blutarmen Herzkranken und ein- mal bei bereits bestehendem akuten Magenkatarrh.

Der rasche Übergang des Mittels in die Blutbahn erwies sich selbst bei der geringsten Gabe zweifellos; denn schon nach 1/4 bis einer Stunde nach der innerlichen Verabreichung oder der Injektion war der gelassene Urin hellgrün, nach 2 Stunden blaugrün, nach 4 Stunden dunkelblau. Bisweilen trat die Färbung erst nach dem Erhitzen oder nach einigem Stehen ein (Leukomethylenblan). Pathologische Bestandteile ergab der Urin niemals. Eine bläuliche bis blaune Färbung war ebenfalls am Speichel und an den Fäces zu bemerken. Dagegen wurde ein bläulicher Anflug der Haut, der Schleimhäute oder der Sclerae nie beobachtet, was uns für die praktische Verwertung bemerkenswert erscheint.

Die therapeutischen Ergebnisse bestätigten unsere aprioristischen Anschauungen völlig. Bei bestimmten Formen schmerzhafter Lokalaffektionen, d. h. bei allen neuritischen Prozessen und bei rheumatischen Affektionen der Muskeln, Gelenke und Sehnenscheiden, wirkt das Mittel schmerzstillend. Die Wirkung ist eine eigenartige. Sie beginnt nämlich ausnahmslos erst einige, gewöhnlich 2 Stunden nach der Einverleibung und steigert sich bei gehöriger Dosierung d. h. hei Injektionen von 0,06 und bei inneren Gaben von 0,1—0,25 allmählich, d. h. wiederum in Stunden bis zu erheblichem bis zu völliger Schmerzlosigkeit. Diese Form der Wirkung welche wir uns beim besten Willen nicht vorher hätten konstruieren können, die sich trotzdem hei strengster Vermeidung suggestiver Fragen und trotz der völligen Unmöglichkeit eines gegenseitigen Weitererzählens von Kranken zu Kranken ausnahmslos ergab, schloss die lezte Befürchtung einer Selbsttäuschung in unseren Beobachtungen aus. Sie erklärt sich durch die von einem von uns (Ehrlich) festgestellte Tatsache, dass nach Injektionen von Methylenblau in das lebende Tier die sofort eintretende Färbung der Nerven im Laufe der ersten Stunden eine Änderung dadurch erfährt, dass die zunächst diffuse Bläuung verschwindet und dafür unregelmäßige intensiv blaue Körnchen in den Axeneylindern der Nervenstimmehen auftreten, die schließlich (wohl auf mechanischem Wege) aus den Nerven eliminiert werden. Es scheint sich mithin um Bildung einer unlöslichen Verbindung zwischen Farbstoff und gewissen Bestandteilen der Nervensubstanz zu handeln, welche den chemischen Zustand der Nerven inert und dadurch zeitweise schmerzlindernd wirkt.

Dabei ist die Wirkung eine rein schmerzstillende. Einen direkten Einfluss auf entzündliche Schwellungen, auf Sehnenscheiden- und Gelenkergüsse u. d. m. haben wir nicht bemerkt. Einen Nachlass des analgetischen Einflusses bei längerem Fortgebrauch haben wir ebenfalls nicht bemerkt. Besonders charakteristisch erscheint uns folgender Fall, welcher mitten im Suchen nach einer bestimmten Dosierung zur Beobachtung kam, wodurch sich die Verschiedenheit der Gaben erklärt:

Gefangener St., 25 Jahre alt, früher gesund: seit mehreren Wochen heftiger, stetig zunehmender Schmerz entlang dem rechten Ischiadicus mit charakteristischen Drucksehmerzpunkten, Schwerbeweglichkeit des Beines und deutlicher Muskelspannung, leicht febril. Nachdem die Schwere des Falles durch mehrtägige Beobachtung nach der Krankmeldung festgestellt ist, beginnt die Anwendung des Methylenblau am 12. Februar (*1890?*).

12. Februar Vormittags 11:30 Uhr: 0,1 M. innerl.; Schmerz versehwindet Abends um 7 Uhr ziemlich schnell, so dass Patient, was er tagelang vorher nicht mehr konnte, in der Zelle umhergeht. Gegen Morgen kehrt der Schmerz schwächer wieder.

13. Februar 6 Uhr Abends: 0,1 M. Schlaf von 8-12 Uhr, dann gelinder Schmerz von 12—4 Uhr, dann noch ½ Stunde Schlaf, dann leichter Schmerz.

14. Februar 11:30 Uhr vormittags: Schmerz weicht gegen 3 Uhr (*15:00*). 6 Uhr abends 0,1 M. während anhaltender Schmerzlosigkeit. Schlaf von 8—2 Uhr (*20:00-02:00*), dann heftiger Schmerz.

15. Februar 6 Uhr Abends (*18:00*): 0,1 M. Schlaf von 8—12 Uhr (*20:00-00:00*). Sofort nach dem Erwachen 0,1 M. Schlaf von 2 Uhr bis zum Aufschluss (5:30 Uhr früh).

16. Februar: Tag über gelinder Schmerz. Ohne Medizin geschlafen von 8—11 Uhr, dann heftiger Schmerz. Der Kranke, welcher bis jetzt auf seinen Wunsch sich im Sitzen, ja soger zeitweilig, nach dem Einnehmen, im Stehen mit Tischlerarbeiten beshcäftigt hat, wird von heute ab in Bett verwiesen und soll seine Kapseln nehmen, sobald Schmerz eintritt.

18. Februar 6 Uhr früh: 0,1 M., nur geringer Schmerz bis 5 Uhr Nachmittags (*17:00*). Sofort 0,1 M., schmerzlos von 7—1 Uhr (Schlaf) (*19:00-01:00*), um 1 Uhr 0,1 M., Schlaf von 3 Uhr bis früh.

19. Februar 11 Uhr vormittags: 0,1 M. Nachlass um 1 Uhr (*13:00*). Aufhören von 3—5 Uhr (*15:00-17:00*); um 5 Uhr (*17:00*) 0,2 M. Schlaf bis 1 Uhr Nachts, sofort 0,1 M. Schlaf bis 5 Uhr, sofort 0.4 M.

20. Februar: Von 8 Uhr früh ab völlig schmerzlos. Da die Höhe der möglichen Dosen noch nicht festgestellt ist, wird heute mit der Gabe pausiert, trotzdem gegen Abend der Schmerz wieder beginnt. Zur Nacht spanische Fliege. Er liegt von 12 Uhr ab schlaflos, verlangt dringend nach weiterer Darreichung von Kapseln.

21.—24. Februar: Um 11 Uhr vormittags, 5 Uhr Nachmittags (*17:00*), 5 Uhr früh je 0,1 M. mit bekannter Wirkung

24.—26. Februar: Nur Nachts 23:30 Uhr und früh ca. 5 Uhr je 0,1 M. notwendig.

27. Februar: Ohne Arznei schmerzlos, auch auf Druck wesentlich geringerer Schmerz.

28. Februar bis 3. März: Am Tage 0,1 M., Nachts 0,1 M. 3. und 4. März: Einmal früh 0,1 M.

5.-9. März: Früh 0,2 M. Darf aufstehen.

12. März: Früh noch einmal nach Bedarf 0,2 M.

15. März: Desgleichen.

17. März: Vorm. vergehender Schmerz von 6—8 Uhr; ohne Medikation.

20. März: Ist schmerzlos geblieben, geht an die Arbeit.

23, Mai: Klagt nach mehrmonatlicher Pause heute über starken Schmerz, 0,5 M. wirkt in der bekannten Weise.

26. Mai: Gesund geblieben.

Wir haben, was die Sicherheit der Wirkung anbetrifft, das Mittel in ca. 25 Fällen der genannten Lokalaffektionen versucht; es blieb nie ganz ohne Wirkung. In bei weitem den meisten Fällen war die Wirkung so anhaltend und erheblich, dass sie dem Kranken selbst in der deutlichsten und behaglichsten Weise zum Bewusstsein kam.

Bei anderen Organleiden, wie z B. bei den Dolores osteocopi einer Lues, bei heftiger Schmerzhaftigkeit eines Magengeschwürs versagte es. Ebenso wirkte es nicht auf allgemeine neurasthenische Symptome, wie z. Bsp. auf eine bestimmte Abart von Neurasthenie, welche bei jugendlichen Detinierten (Gefangenen?) entsteht, auf welche näher einzugehen sich der eine von uns vorbehält. Dieses Versagen konnten wir aprioristisch annehmen, Ehen so wie seine Wirkungslosigkeit gegen psychische Erregungszustände, Gemeingefühlshalluzinationen und Illusionen, sowie gegen Schlaflosigkeit.

Wesentliche antipyretische Eigenschaften haben wir nicht feststellen können. Einen günstigen Erfolg aber erzielten wir bei 2 Fällen von aniospastischer Migräne. Bei dem einen coupierte es den Anfall völlig, bei dem andern kürzte es ihn ab und erleichterte ihn. Indessen wagen wir aus der geringen Zahl von Beobachtungen in Bezug auf diese Erkrankungen noch keine Schlüsse zu ziehen. Theoretisch ist hierbei zu erinnern, dass, wie Ehrlich gefunden hat, sich außer dem Gefäßnervenplexus bestimmte Muskelfasern der Gefäßwände, augenscheinlich Vasokonstriktoren, durch Methylenblau färben. Über die Vorzüge des Mittels bei der praktischen Verwertung anderen schmerzstillenden Arzneien gegenüber haben wir noch kein endgültiges Urteil. Stellen wir es in Parallele zum Antipyrin, wie es nahe liegt, so hat es vor diesem den Vorzug der kleineren Dosis, der Schmerzlosigkeit bei der Injektion und einer größeren Billigkeit. Der verzögerte Eintritt der Wirkung ist wohl im allgemeinen kein Vorteil. Allerdings wird man wohl in der Mehrzahl der Fälle in der Lage sein, durch einen entsprechenden (anteponirenden) Modus der Darreichung diesem kleinen Übelstande zu begegnen. Vielleicht macht aber gerade diese Eigenschaft das Mittel zu Kombinationen mit anderen geeignet, z. B. zur Verlängerung der Schmerzlosigkeitsperiode nach Morphium etc.

Mehr Publikationen von Paul Ehrlich über Methylenblau:

Publikationen von Paul-Ehrlich - Paul-Ehrlich-Institut

Ehrlich P, Guttmann P (1891): Ueber die Wirkung des Methylenblau bei Malaria.
Berliner klinische Wochenschrift 28: 953-956.

https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/DE/institut/veroeffentlichungen-von-paul-ehrlich/1886-1896/1891-wirkung-methylenblau-malaria.pdf?__blob=publicationFile&v=2

Ehrlich P (1887): Ueber die Methylenblaureaktion der lebenden Nervensubstanz.
Biologisches Zentralblatt 6: 214-224.

https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/DE/institut/veroeffentlichungen-von-paul-ehrlich/1886-1896/1887-ueber-methylenblaureaktion-lebender-nervensubstanz.pdf?__blob=publicationFile&v=2

Ehrlich P (1886): Ueber die Methylenblaureaction der lebenden Nervensubstanz.
Deutsche medizinische Wochenschrift 12: 49-52.

https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/DE/institut/veroeffentlichungen-von-paul-ehrlich/1886-1896/1886-methylenblaureaction-lebender-nervensubstanz.pdf?__blob=publicationFile&v=2

Ehrlich P (1885): Zur biologischen Verwertung des Methylenblau.
Centralblatt für die medicinischen Wissenschaften 23: 113-117.

https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/DE/institut/veroeffentlichungen-von-paul-ehrlich/1877-1885/1885-zur-biologischen-verwertung-des-methylenblau.pdf?__blob=publicationFile&v=2

Ehrlich P (1881): Ueber das Methylenblau und seine klinisch-bakterioskopische Verwerthung.
Zeitschrift fuer klinische Medizin 2: 710-713.

https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/DE/institut/veroeffentlichungen-von-paul-ehrlich/1877-1885/1881-methylenblau-klinisch-bakerioskopische-verwertung.pdf?__blob=publicationFile&v=2