Die molekularen, neuroprotektiven Mechanismen von Methylenblau

Letztes Jahr veröffentlichten Grueev, Sadovnikova und Popov, drei russische Wissenschaftler einen Übersichtsartikel (Review) über die Wirkmechanismen von Methylenblau.

Die molekularen, neuroprotektiven Mechanismen von Methylenblau

Letztes Jahr veröffentlichten Grueev, Sadovnikova und Popov, drei russische Wissenschaftler einen Übersichtsartikel (Review) über die Wirkmechanismen von Methylenblau.

Gureev AP, Sadovnikova IS, Popov VN. Molecular Mechanisms of the Neuroprotective Effect of Methylene Blue. Biochemistry (Mosc). 2022 Sep;87(9):940-956. doi: 10.1134/S0006297922090073. PMID: 36180986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36180986/

Der Artikel ist sehr ausführlich und beschreibt Signalkaskaden, von denen ich im Studium noch nie etwas gehört habe, und dass obwohl ich Zellbiologie eigentlich als Hauptfach hatte. Streng genommen habe ich mich über jedes Eiweiß (Protein) gefreut, von dem ich schon irgendwann einmal etwas gehört habe. ERK, ja ERK habe ich schon mal gehört, ich weiß nicht mehr, um was es ging, aber der Name kommt mir irgendwie bekannt vor.

Ich habe das Review zugegebenermaßen nicht im Detail verstanden, aber ich glaube, dass ich genug erfassen konnte, dass es interessant ist, eine heruntergebrochene, einfache Version zusammenzufassen für alle, die sich für Methylenblau interessieren und es auch schon mal ausprobiert haben. Wer es ganz genau im Detail wissen will kann ja einfach das komplette Review im Original lesen.

=== Historische Grundlagen von Methylenblau ===

Methylenblau Strukturformel C16-H18-CIN3S [1]

Methylenblau (auch LMTM, ME, MB, TRx0237, bestimmt gibt es noch mehr Namen und Abkürzungen, daher gibt es zur eindeutigen Identifizierung die CAS No.: 61-73-4) wurde 1876 zum ersten Mal bei der BASF vom deutschen Chemiker Heinrich Karo synthetisiert.

Methylenblau wird auch LMTM - Leuko-Methylthioninum-bis-(hydromethansulfonat genannt, weil es Wasser blau färbt. Unter Zugabe von etwas verdünnter Schwefelsäure und Zinkpulver wird das Wasser wieder klar. Wenn an es an der Luft stehen lässt wird es wieder blau. Schöner Versuch für den Chemieunterricht. Es gibt übrigens eine Stelle in Goethes Faust in welcher eine ähnliche Farbwechselreaktion beschrieben wird. Die kann ich gerade nicht finden. Wer sie kennt, bitte in die Kommentare.

Es handelt sich um keine natürliche oder naturidentische Substanz wie Indigo, sondern um einen komplett synthetischen Farbstoff, ein Molekül, das so in der Natur nicht vorkommt. Das Patent für Methylenblau war das erste Deutsche Reichspatent für einen Teerfarbstoff. Teer war damals ein echtes Müllproblem, weil es bei den Gaslampen in großen Mengen anfiel und man einfach nicht wusste wohin mit dem Zeug. Verklappen war keine dauerhafte Lösung bei den anfallenden Mengen, also versuchte man eine Verwendung für diesen Abfallstoff zu finden[2]. Das war der Anfang der synthetischen Teerfarbstoffe[3], die alsbald in die Mode Einzug hielten und die Stoffe farbenfroher machten (von denen einige ziemlich giftig waren, so dass einige der Musterbücher heute in Giftschränken stehen und ohne Handschuhe nicht angefasst werden dürfen. Teilweise wurde ein gewisser grüner Farbstoff für Bucheinbände verwendet, der hoch toxisch ist[4]).

Methylenblau wurde bereits vor 120 Jahren als Medikament gegen Malaria eingesetzt und war somit die erste vollständig synthetische Substanz, die als Medikament eingesetzt wurde.

Bereits Ende des 19. Jahrhunderts wurde Methylenblau als Schmerzmittel genutzt und als Beruhigungsmittel bei diversen Formen von Psychosen.

Ende der 1930 wurde Methylenblau bei der Behandlung von katatonischer Demenz eingesetzt sowie zur Reduktion der Todesfälle bei Epilepsie.

Methylenblau soll auch bei Depression helfen, soll die Erinnerungsbildung und das Erinnerungsvermögen (in Ratten) verbessern und soll die Ansammlung von Tau-Protein verhindern, welches eine Rolle in diversen neurodegenerativen Erkrankungen spielt, welche man auch Tauopathien[5] nennt.

Es gab eine klinische Studie Phase II[6] und Phase 3[7] zu Alzheimer die aus einem recht witzigen Grund scheiterte: Die Placebodosis, die den Urin der Negativkontrolle blau färben sollte, damit man nicht merkt, dass die Patienten „Placebo“ bekamen, reichte bereits für die erwünschte Wirkung, so dass kein Unterschied zwischen „Placebo“ und Verum festgestellt werden konnte. Im Prinzip eine verkackte Dosisfindungsstudie, bei der gezeigt wurde, dass es keinen Unterschied macht ob der Patient 125 mg, 75 mg oder 4 mg bekommt. Man hat den Effekt bereits mit 4 mg, 125 mg bringen nicht mehr, schaden aber wohl auch nicht, machen aber nur unnötig teuren, blauen Urin, der die Kloschüssel verfärben kann. Überdosierung scheint bei diesem Mittel somit echt schwierig, für die Wirkung braucht man aber nicht viel.

1 Tropfen 1%ige Lösung entspricht etwa 0,5mg, bei einer Dosis von 4 mg entspräche das somit 8 Tropfen. Für mich noch soweit im Rahmen, dass ich nicht hohl drehe. Ja, ich habe Methylenblau selbst ausprobiert. Man sollte schon wissen, worüber man schreibt und Selbstversuche haben in der Biologie eine lange Tradition.

12 Tropfen 1%-wässrige Lösung und ich war/bin für ein paar Stunden ein Eichhörnchen auf Speed. Mit 5 Tropfen ist es OK, ich merke keine derartigen (lustigen, möglicherweise auch gewollten) Nebenwirkungen. Ich kann also bedarfsgerecht dosieren wie ich es brauche, will ich die Nacht durchmachen oder habe viel zu tun, ein paar Tropfen mehr. Will ich nur die fiesen Sheddingsymptome (Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, nebeliges Gefühl im Kopf, Übelkeit) dämpfen, wenn ich mit Geschlumpften zu tun habe, reichen 5 Tropfen. Habe ich Lust komplett hochzudrehen und die Wände hochzugehen: 12 Tropfen (OK, habe ich mich seitdem nicht noch einmal getraut, aber ich könnte es noch mal ausprobieren, wenn ich es denn wollte).

Kann manchmal ganz lustig sein, da es mich am Anfang aber nach den Stunden, wo ich richtig hoch drehe, regelrecht ausknippst und der Tag anschließend gelaufen war, also nur am Wochenende zu empfehlen, wenn man einiges an körperlich anstrengender Gartenarbeit vor sich hat und danach tief und entspannt schlafen will und sich anschließend so richtig, richtig tiefenentspannt fühlen will und vielleicht ein wenig besser drauf sein will als sonst.

Gut, ich selbst habe nichts davon gemerkt, dass ich danach entspannter bin und mehr lache, das war nur ein Feedback, dass ich von meinem Umfeld bekam. Ich selbst fühlte mich eigentlich wie immer, nur halt etwas entspannter und ausgeruhter, weil ich eben sehr tief und unterbrechungsfrei geschlafen habe. Ich schätze, man hätte mich raustragen können und ich hätte es nicht gemerkt (wenn es jemand schaffen sollte mich zu tragen).

Zugegeben, mit der Zeit, über einige Tage bis Wochen, tritt bei mir anscheinend langsam ein Gewöhnungseffekt ein, und mein Energiehaushalt scheint sich auf einem insgesamt höheren Energieniveau zu stabilisieren. Ich benötige deutlich weniger Schlaf (teils nur 5-6 Stunden statt vorher 7-9 Stunden), ich bin wohl generell entspannter und leistungsfähiger und die Mitochondrien drehen nicht mehr direkt dermaßen hoch, nur weil sie ein wenig Methylenblau bekommen (zumindest bei 10 Tropfen, ich habe mich seit dem einen Mal nie wieder getraut 12 Tropfen zu nehmen). Warum das so ist, kann der hier beschriebene Übersichtsartikel vielleicht erklären. In meinem Fall möglicherweise Mitochondriogenese?

Wie auch immer. Zurück zum Alzheimer Experiment. Man hat jetzt aber eine neue Studie[8] gestartet, in welcher man Methylenblau anscheinend TRx0237[9] nennt, warum auch immer. Klingt wohl schicker als Methylenblau und irgendwie verwendet kaum einer die CAS Nummern, das wäre auch zu übersichtlich und zu einfach. Diesmal versucht man es mit 8 mg und 16 mg, was ein wenig seltsam ist, weil es ja anscheinend bereits mit 4 mg funktioniert hat, sonst hätte man je einen Unterschied zu „Placebo“ gesehen. Diese 8 mg entsprächen somit 16 Tropfen, das fände ich so gar nicht lustig oder vielleicht doch sehr lustig. Keine Ahnung, nach meinen 12 Tropfen-Experiment, werde ich mir sicherlich keine 16 oder 32 Tropfen geben, es sei denn ich habe Alzheimer und verzähle mich und muss von vorne anfangen mit dem Zählen und komme so auf 16 oder 32 Tropfen.

Es gab auch noch diverse andere klinische Studien zu weiteren neurologischen Erkrankungen wie Huntington, Parkinson, traumatische Hirnverletzungen… und das sicherlich nicht nur aus Jux und Tollerei, man muss da wohl eine begründete Vermutung haben, wenn man Kohle in eine klinische Studie steckt.

Lustig ist in diesem Zusammenhang ist, dass eine Langzeitstudie mit einem uralten, erprobten Medikament, das älter als 100 Jahre ist, ganze 5 Jahre dauerte (2018-2023). Bei der Genplörre ging das irgendwie schneller mit der Studie. Sachen gibt’s.

=== Methylenblau als alternativer Elektronentransporter / Überbrückungshilfe ===

OK, hier müssen wir mal die Atmungskette in den Mitochondrien rekapitulieren, bevor wir uns dem Thema widmen. Atmungskette fand ich im Studium grässlich und habe mich geweigert, sie zu lernen. Ich hatte auch echt richtig Glück, dass ich sie nicht abgefragt wurde. Mut zur Lücke hat sich damals ausgezahlt. Das rächt sich jetzt halt, weil ich sie nun eben noch mal lernen/ansehen muss. Immerhin weiß ich, wo ich die Infos im Notfall finde: im Campbell Biologie, der Bibel der Biologen. Keine Angst, das Ganze ist so komplex, dass ich bezweifle, dass auch nur ein einstelliger Prozentsatz der promovierten Biologen die Atmungskette wirklich im Detail versteht. Auch ich kann nur grob erfassen, wie das Ganze vom Prinzip her funktioniert. Und wenn man ehrlich ist, so wirklich auf (bio-) chemischer Ebene, wie das wirklich exakt funktioniert, erklärt es nicht einmal das 1808 seitige Lehrbuch. Ich vermute mal, auf Molekülebene hat man die Atmungskette bis heute nicht wirklich verstanden und versteckt sich hinter schön klingenden Allgemeinplätzen von Redoxpotential und Elektronenaffinitäten.

Die Atmungskette besteht aus einer Reihe von Proteinen in die die innere Membran der Mitochondrien (den Kraftwerken der Zelle) eingebaut sind. Die Membran der Mitochondrien enthält tausende solcher Energieproduktionsketten.

Die Komponenten der Atmungskette bestehen aus Proteinkomplexen, die traditionell mit den römischen Zahlen I bis IV durchnummeriert werden. Zwischen den römisch durchnummerierten Proteinkomplexen gibt es „prosthetische Gruppen“ genannte Nicht-Protein-Komponenten, die an die Proteinkomplexe gebunden sind und für deren Funktion wichtig sind. Eines dieser Nicht-Proteine ist z. Bsp. Q, das man auch unter Q10 bzw. Ubichinon kennt, ein kleines, hydrophobes (wasserscheues) Molekül, das sich frei in der Membran bewegen kann. Einige der Proteine der Atmungskette sind die verschiedenen Cytochrome (diesen Begriff bitte merken!), die eine eisenbindende Häm-Gruppe haben, wie das Hämoglobin. Nur wird hier kein Sauerstoff gebunden, sondern es werden Elektronen durch die Atmungskette weitergereicht. Sie sind sogenannte Redoxvermittler, weil ihr Eisenion in der Häm-Gruppe die Oxidationszahl wechseln kann.

Die Aufgabe der Atmungskette besteht darin, die hohe Energie, die in Sauerstoff steckt in eine Serie kleiner, besser zu handhabenden Schritten mit geringerer Energie zu zerlegen, statt in einem Schritt zu viel Energie freizusetzen. Also zur Energiegewinnung eine kontrollierte Kernreaktion ablaufen zu lassen, statt einfach mal eine Atombombe zu zünden. Die freigesetzte Energie wäre die gleiche, nur der Schaden hält sich bei einer kontrollierten Reaktion doch in ungemein überschaubarem Rahmen.

Neben der Atmungskette, welche die Elektronen des Sauerstoffs in kleinen Energiepäckchen durchreicht, gibt es noch eine Turbine, die aus dieser Energie dann den „Strom“ der Zelle in Form von ATP herstellt. Dieses Protein ist die ATP-Synthase. Sie entspricht wohl in etwa der Turbine in einem Kernkraftwerk, während die Atmungskette dem Reaktorbehälter entspricht.

Wie bei einer Turbine im Kernkraftwerk der heiße Wasserdampf, muss durch die ATP-Synthase eine Form der Energie fließen, um sie anzutreiben. Die Protonen (H+) welche die mit römischen Ziffern bezeichneten Proteinkomplexe der Atmungskette mit Hilfe des Durchreichens der Elektronen des Sauerstoffs aus der Zelle pumpen, entsprechen dem heißen Wasserdampf in einem Kernkraftwerk, welcher durch die kontrollierte Kernreaktion erhitzt wird. Es entsteht ein Ladungsgefälle von viel H+ außerhalb der inneren Membran des Mitochondriums und weniger H+ im Mitochondrium. Das nennt man elektrochemisches Membranpotential. Im Innenbereich zwischen innerer und äußerer Mitochondrienmembran steigt durch die höhere H+ Konzentration auch gleichzeitig das elektrochemische Membranpotential, wegen der unterschiedlichen Ladungsverteilung von Membranzwischenraum und Mitochondrieninnenbereich.

Diese Protonen fließen nun, wie der Wasserdampf eines Atomreaktors, durch die molekulare Maschine der ATP-Synthase zurück ins Mitochondrium (Matrixraum), um den Ladungsunterschied wieder auszugleichen, weil die Natur immer ein gemütliches Gleichgewicht anstrebt. Die ATP-Synthase arbeitet dabei wirklich wie eine kleine Maschine mit Rotoren und Nockenwelle. Durch die H+ angetriebene Drehbewegung des Rotors wird ADP und eine Phosphatgruppe, zur Energiewährung ATP rein mechanisch zusammenquetscht. Wie das im Detail funktioniert steht nicht einmal im Lehrbuch, ich schätze, das weiß man immer noch nicht.

Generell steht ATP erst einmal für Adenosintriphosphat[10] und ist der Energieträger, also die Energiewährung, in der Zelle. Wird die Energie ausgegeben, wird ATP zu ADP (Adenosindiphosphat).

ATP + Substrat/Stoffwechselaufgabe -> ADP + Produkt/erlegte Aufgabe

Die Energiewährung muss anschließend wieder aufgewertet werden, indem die zur Energiegewinnung abgespaltene Phosphatgruppe wieder an das ADP „geklebt“ wird. Das macht die ATP-Synthase wohl rein mechanisch.

Das Mitochondrium kann noch auf andere Arten Energie gewinnen, wie Glycolyse, Pyruvat-Oxidation und den berühmt, berüchtigten Citrat-Zyklus, unter dem jeder Biologie Abiturient leiden muss. Diese Möglichkeiten sind im kleinen Übersichtbild angedeutet, spielen aber für unser aktuelles Methylenblauthema keine Rolle. Ich wollte sie nur mal erwähnt haben.

Was hat nun die Atmungkette mit Methylenblau zu tun und warum interessiert uns Methylenblau überhaupt im Zusammenhang mit der Genplörre?

Hier wären wir beim Thema Mitochondriopathie und Chronic Fatigue Syndrom (CFS). Beide Störungen haben viele diverse Ursachen, uns interessiert hier aktuell jedoch nur eine: Man hat beobachtet, dass die modRNA-Suppe genannt „Impfung“ oder von mir „liebevoll“ Plörre, wie auch immer sie das macht, die Konzentration von Cytochrom C in den Mitochondrien reduziert[11]. Man könnte das so beschreiben, wie die Mainstreamgeschichte zu Tschernobyl mit den Steuerstäben, die verbogen sind und dann die Kernreaktion entgleisen ließen (obwohl es auch eine Verschwörungstheorie mit Skalarwellen gibt).

Cytochrom C? Da war doch was mit Atmungskette und Cytochromen. Da wird also in der Atmungskette, die reibungslos Elektronen von einem Molekül zum nächsten weiterreicht, eines dieser Moleküle aus der Reaktionskette herausgelöst und somit die Atmungskette unterbrochen. Man braucht also eine Überbrückung für diesen durchbrochenen Stromkreis als eine Art Starhilfe. Diese Überbrückung ist möglicherweise Methylenblau. Man weiß zwar, dass Methylenblau prinzipiell die Funktion der prosthetischen Gruppen der Atmungskette übernehmen kann und als alternativer Elektronentransporter und das auch an diversen Stellen tut, das ist mittlerweile sehr gut untersucht und in der Literatur belegt. Nur belegt hat es im Zusammenhang mit den Schäden durch die Genplörre halt noch keiner.

Wichtig in diesem Zusammenhang: Methylenblau hat keinen genotoxischen Effekt auf die Mitochondrien, kann also keinen genetischen Schaden anrichten bis zu einer Konzentration von 100 µM. µM ist micromolar. MOLAR[12] mit mg oder µg.

Für diese Rechnung hafte ich nicht. Umrechnungen in Molaritäten habe ich auch Labor gehasst, ich versuche es trotzdem:

1 Mol Methylenblau wären 319,86 g pro und hier wird es schwierig kg Körpergewicht? Liter Körperflüssigkeit?

1 µM Methylenblau wären 319,86*10^-6 g und das pro kg Körpergewicht oder pro Liter Körperflüssigkeit?

Und genau deshalb hasse ich Molaritäten, man braucht eine Bezugsgröße, die mir hier fehlt. Vielleicht meinen sie die Konzentration in Mol innerhalb der Mitochondrien, das wäre dann noch einmal eine andere Hausnummer.

Wie auch immer, das wäre sehr, sehr viel Methylenblau.

=== Methylenblau als Mittel zur Verhinderung von Amyloidose ===

Das Spike-Protein (sei es nun als Teil des schnupfenauslösenden Agens oder der Genplörre) scheint zu Fehlfaltungen zu neigen und den Körper in Form von Amyloidfäden[13] an den unmöglichsten Stellen Gefäße und Organe zu verstopfen. Warum das passiert, würde hier zu weit führen, dazu muss ich eine ganze Substackreihe schreiben oder zumindest einen langen einzelnen Artikel. Die Proline des Prolinschlosses könnten mit Schuld daran sein, weil sie gerne als Aggregationskern für solche Multimerbildungen dienen. Stichwort wäre hier 3D-Domain swapping[14]. Kurzum Proline zu verbauen war eine grenzdebile Schwachsinnsidee und das wusste man schon 2013.

Amyloidfäden sind eine spezielle Form von fehlgefalteten Proteinen, die sich dann in Fäden aneinanderlagern, um ihre wasserscheuen Bereiche zu schützen[15]. Pathologen haben diese Strukturen in vielen Organen inzwischen nachgewiesen[16].

Aggregate fehlgefalteter Proteine wieder zurückzufalten ist ein bekanntes Problem und sehr lästiges Problen in der Proteinproduktion. Teilweise nutzt man es aber sogar als einen ersten Reinigungsschritt, um die gewünschten Proteine als Feststoff in Form von Einschlusskörperchen (inclusion bodies) zu reinigen und dann anschließend in ihre natürliche (native) Form zurückzufalten[17] [18]. Man kann sogar ein hartgekochtes Ei wieder verflüssigen[19]. Also prinzipiell kein Problem, denaturiertes Eiweiß wieder flüssig zu bekommen. Wenn man sich die dabei zum Einsatz kommenden Chemikalien und Methoden so anschaut, wären diese dem menschlichen Organismus jedoch wenig zuträglich.

Chaperone, also Proteine, die als Faltungshelfer dienen, wären eine Alternative und wie der Zufall es will, Pfizer hat da was im Angebot[20] und auch Alnylam Pharmaceuticals hätten da etwas auf Nanolipidbasis anzubieten[21]. Alnylam verklagt daher aktuell Pfizer und Moderna[22].

Klingt mir persönlich jetzt nicht so vertrauenerweckend, dass ich das ausprobieren wollte.

Chaperone sind im Übrigen auch als Hitzeschockproteine (HSP) bekannt. Theoretisch also, wenn man regelmäßig in der Schwitzhütte sitzt… so wirklich praktikabel ist das aber nicht für jeden.

Wie es scheint kann aber Methylenblau diverse Arten von fehlgefalteten Proteinen wieder rückfalten oder zumindest an weiterer Fehlfaltung hindern. Das weiß man zumindest für Tau-Proteine und Huntingtin (in Drosophila melanogaster, der Fruchtfliege). Es wäre also theoretisch möglich, dass Methylenblau auch die fehlgefalteten Spike-Proteine (vor allem auch in den Mitochondrien) wieder in Lösung bringen könnte, damit sie anschließend abgebaut werden, denn Methylenblau beeinflusst auch die Kinetik fehlgefalteter Prionenproteine und reduziert die Menge der Oligomere um 30%. Das Spike steht unter Prionenverdacht[23].

=== Methylenblau als Anti-Aging Mittelchen ===

Es gibt einen Signalweg, der nennt sich Nrf2/ARE [24], von dem ich noch nie etwas gehört habe. So unbekannt ist dieser Signalweg aber wohl nicht, wenn er sogar bei Wikipedia steht (obwohl der Artikel schon sehr spezialisiert und nicht im typischen, leicht verständlichen Wikipediastil ist. Da haben ein paar Spezialisten ihr Themengebiet verewigt). Dieser Signalweg hat zellschützende Aufgaben wie: antioxidative Enzyme zu regulieren, Entgiftung, Regulation antientzündlicher Proteine… Alles durchaus gute Sachen, die man schon gern haben möchte. Man diskutiert wohl, dass Nrf2/ARE mit dem Alterungsprozess zu tun hat. Der Nrf2/ARE Signalweg ist in die mitochondriale Biogenese/Entwicklung involviert. Methylenblau scheint die Mitochondrien im Hirn zu vermehren.

Der Abschnitt des Übersichtsartikels hatte aber so viel Proteine und deren Interaktionen von denen ich noch nicht gehört habe, dass ich da nur die Basics verstanden habe, wenn ich ehrlich bin. Selbst der Wikipedia Artikel ist für Uneingeweihte schwere Kost.

Auch sind die Autoren in diesem Kapitel eher vorsichtig. Es gibt einen ganzen Übersichtsartikel nur über Nrf/ARE aus der Feder eben dieser Autoren des hier behandelten Artikels in welchem nur diese Signalkette behandelt wird[25] und der sich ebenfalls sehr spekulativ liest. Der Artikel liest sich über weite Strecken in etwa so: A sagt, B wiederlegt das aber. C sagt, aber D widerlegt das. E hat folgende, komplett andere Hypothese aufgestellt. Nichts Genaues weiß man nicht, ist aber ein spannendes Forschungsthema. Das könnte auch erklären, warum dieser Teil des Übersichtsartikels ein wenig spekulativ rüberkommt, denn er ist spekulativ, selbst wenn man in detailliertere Publikationen geht.

=== Methylenblau und Autophagie ===
Autophagie ist laut Wikipedia, die in wissenschaftlichem Zusammenhang eigentlich nicht zitierfähig ist, aber das ist nur ein Substack:

Autophagozytose oder Autophagie (von altgriechisch αὐτόφαγος autóphagos „sich selbst verzehrend“[1] und κύτος kýtos „Höhlung, Raum“[2]) bezeichnet den Prozess in Zellen, mit dem sie eigene Bestandteile abbauen und verwerten. Dies reicht von fehlgefalteten Proteinen bis zu ganzen Zellorganellen.[26]

Dieser Teil des Übersichtsartikels ist mir endgültig zu spekulativ, hat zu viele Konjunktive und zu viele Proteine von denen ich noch nie etwas gehört habe außer von mTOR. Da bin ich definitiv fachlich raus. Dass zwei Pathways in ein Bild gepackt werden, macht es nicht besser.

=== Methylenblau als Apoptosesuppressor ===

Apoptose ist die kontrollierte Selbstzerstörung von Zellen, auch programmierter Zelltod genannt. Doccheck hat einen Artikel und ein hübsches Bild dazu[27]:

Im Signalweg taucht ein alter Bekannter auf: Cytochrom C. Es ist also intuitiv verständlich, dass wenn Methylenblau auf Cytochrom C wirkt oder dieses überbrücken/ersetzen kann, Methylenblau zwangsläufig irgendwie Einfluss auf den kontrollierten Zelltod nimmt, in welchen die Mitochondrien auch irgendwie verwickelt sein müssen.

Vor allem wenn Cytochrom C geschädigt ist oder Apaf1 (irgendein Signalmolekül, fragt mich nicht) wird es ungemütlich. Da war doch was mit Cytochrom C und der Genplörre und deren Effekt auf Cytochrom C in den Mitochondrien?

Methylenblau kann die Apoptose wohl unterdrücken, vor allem wohl auch bei einer Hirnblutung. Die Autoren spekulieren, dass das entweder mit der Beeinflussung von TNF-α zusammenhängen könnte oder der Verhinderung von mitochondrialen Fehlfunktionen. Ich tippe auf letzteres im Falle der Genplörre, weil hier wieder die Thematik um Cytochrom C und dem Überbrücken von dessen Ausfall ins Spiel kommt.

Methylenblau ist wohl photosensitiv und könnte auch für die photodynamische Therapie eingesetzt werden. Das ist eine Therapie, die man für die Krebsbehandlung einsetzt. Das photosensitive Molekül absorbiert die Lichtenergie und transferiert Singuletsauerstoff (nur ein O und ziemlich radikal), welcher biologische Moleküle zerstört. Methylenblau ist amphiphil also weder hydrophob (wasserscheu) noch hydrophil (wasserliebend), es kann mit beidem Umgebungen gut leben, akkumuliert (sammelt sich) wohl in Tumorgewebe an und wird aus normalem, gesunden Gewebe schnell eliminiert. Was Methylenblau wohl zu einem perfekten Kandidaten für die photodynamische Therapie macht.

=== Antientzündliche Wirkung von Methylenblau ===

Methylenblau reduziert den entzündungsfördernden Botenstoff TNF-α[28] und reduziert den Transkriptionsfaktor NF-κB. NF-κB ist von großer Bedeutung für die Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und des Zelltodes. Die Aktivierung von NF-κB gilt als kritisch für die Entstehung von Entzündungen. Schließlich erfüllt NF-κB wichtige Funktionen im Bereich der Entwicklung des Immunsystems und der lymphatischen Organe. Die Rolle von NF-κB in anderen Zusammenhängen (z. B. im Nervensystem) ist Gegenstand gegenwärtiger Forschung.[29]

Wie auch immer. Methylenblau ist wohl entzündungshemmend, steht zumindest so im Text. Ich schätze, wenn man das Schaubild aus dem Paper versteht (was ich nicht tue) wird es diese Behauptung wohl untermauern. Das sind lauter Signalwege, die ich nie gelernt habe. Da kann ich letztendlich nur glauben und vertrauen, dass die Autoren wohl die Wahrheit sagen.

=== Methylenblau als Monoaminoxidase Inhibitor ===

Monoaminoxidase ist ein Enzym, das man in den Mitochondrien findet. Es gibt zwei Varianten: MAO-A und MAO-B. MAO-A ist für den Serotonin Metabolismus verantwortlich. Serotonin ist ein Neurotransmitter. Man kennt vielleicht die SSRI die SelektivenSerotoninReuptakeInhibitoren, die als Antidepressiva teils wie Smarties verschrieben werden, obwohl mittlerweile widerlegt ist, dass Serotoninmangel die Ursache für Depression ist[30] [31]. Hat sich irgendwie noch nicht herumgesprochen in der Pharmaindustrie. Seltsam. Und auch „zufällig“ sind SSRI bei Methylenblau kontraindiziert (oder andersherum, also kein Methylenblau konsumieren, wenn man SSRI Happy Pills nimmt. Warum erinnert mich an das RPG Spiel Paranoia[32]?).Sowohl MAO-A als auch MAO-B sind für dem Dopamin Haushalt mit verantwortlich. Dopamin ist eines der Glückshormone.

MAO Inhibition hat eine antidepressive Wirkung und es konnte gezeigt werden, dass Methylenblau auch als ein Antidepressivum wirkt.

Das ist auch der Punkt im Paper, wo es mehr Bilder als Text hat. Warum wohl? Ich bin mir an dieser Stelle nicht sicher, ob die Autoren in der Lage gewesen wären, den Zusammenhang in Worte zu fassen. Mir jedenfalls gelingt das ebenfalls nicht. Ich lasse das Bild für sich sprechen, vielleicht versteht es jemand. In Sachen Neurobiologie hatte ich nur die Einführungsvorlesung.

=== Methylenblau als NOS Inhibitor ===

Die Enzyme der Stickstoffmonoxid-Synthase-Familie, kurz NO-Synthasen (NOS) sind wichtige Regulatoren von psychischen Prozessen. Metyhlenblau wirkt hier als Inhibitor (Hemmer). So wirklich viel sagt das Paper an der Stelle dann nicht mehr außer einem schönen großen Schaubild, das verbergen soll, dass es da wohl noch einen gewissen Forschungsbedarf gibt.

Dieser psychische Effekt kann (aus persönlicher Erfahrung und Erfahrungen, die mir zugetragen wurden) sehr unterschiedliche Ausprägungen annehmen von:

·      Entspannter (weniger ernst und lacht mehr)

·      Klarerer Kopf

·      Verbessert die Konzentration und man ist Focussierter

·      Ruhe (ohne so viele Gedanken gleichzeitig, wurde auch als Stille im Kopf beschrieben, meditative Ruhezustand?)

·      Legasteniker können besser lesen und schreiben

·      Person verhält sich fairer (Ausgleichender und nicht mehr „wie eine fiese Hexe“)

Man scheint unter Methylenblau wohl generell sozialverträglicher zu werden (und ich schätze mal, das will man ja nicht, das wird dem Methylenblau vielleicht noch den Hals brechen, und die WHO wird versuchen es zu verbieten) und es scheint da anzugreifen, wo man möglicherweise generell neurologische Probleme oder Defizite hat. Inwieweit das auch mit den Mitochondrien in den Neuronen zusammenhängt sei mal dahingestellt.

=== Methylenblau gegen Covid-19 ====

Viele der Mechanismen aus diesem Schaubild kommen einem nach der Lektüre des Artikels nun bekannt vor. Unten erkennen wir z. Bsp. die Atmungskette.

“Schematische Darstellung der antiviralen Wirkung von Methylenblau (MB) gegen SARS-CoV-2 A. MB ist ein viruzides Mittel, das die Interaktion von ACE2 und S-Protein hemmt. B. MB blockiert die virale Anheftung, indem es sich an HSPGs anlagert. C. MB hemmt die Phagosomenreifung durch Erhöhung des intrazellulären pH-Werts des Endosoms. D. MB blockiert die Translation und Transkription durch Interaktion mit RNA. E. MB verhindert den Zytokinsturm durch Hemmung des Primings und der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms. F. MB hemmt Apoptose und Pyroptose durch die Hemmung von Caspasen. G. MB stellt die Funktion der T-Zellen wieder her, indem es ihre nachgeschaltete hemmende Protein-Protein-Interaktion blockiert. H. MB vermindert iNOS durch Hemmung der Bindung von NF-ĸβ. I. MB hemmt direkt iNOS und führt zu einer Verringerung der Hypoxämie und des oxidativen Stresses sowie zur Rettung der mitochondrialen Funktion. J. MB reduziert Hypoxämie durch Umwandlung von MetHb in Hb. K. MB wirkt als alternativer Elektronentransfer mit ETC zur Rettung der mitochondrialen Funktion. L.MB reduziert ROS durch Hemmung der Xanthinoxidase. M. MB aktiviert den SIRT1/PGC-1α-Weg durch Erhöhung von NAD+. “ ¹

“Auswirkungen von Methylenblau (MB) auf das Renin-Angiotensin-System (RAS) und das Kallikrein/Kinin-System (KKS) A. MB verbessert die Dysregulation von RAS und KKS durch Blockierung der Interaktion zwischen dem S-Protein und dem ACE2-Rezeptor. B. MB beseitigt die ungünstigen Auswirkungen des Bradykininsturms durch Hemmung der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) und des Enzyms lösliche Guanylylcyclase (sGC). “²

=== Toxikologie ===

Im Gegensatzu zur Genplörre ist das toxikogische Profil von Methylenblau beneidenswert[33]. Davon abgesehen, dass der Farbstoff in der Chirurgie in großen Mengen (im Milliliterbereich der 1% Lösung) direkt in der Blutbahn oder im Darm eingesetzt wird und bei diversen Krankheiten als Medikament in Form eine INFUSION! zugelassen ist, scheint selbst eine Überdosis keinen großen Schaden anzurichten. Mit Überdosis ist hier ein 16fache Überdosierung bei einer OP gemeint. Es gibt ein Paper, da bekam ein 4 Jahre altes Kind die 16x Dosis. Die Haut wurde blau, das Kind sah dadurch zyanotisch aus, was die Beobachtung einer echten Sauerstoffunterversorgung bei der OP für das Ärzteteam erschwerte. Sonst gab es keine nachteiligen Effekte[34].

OK, Chirurgen haben möglicherweise Hemmungen etwas zu trinken, was normalerweise für den Arsch ist.

Ansonsten im Paper der übliche Disclaimer: Nicht für Schwangere und nicht für Kleinkinder[35]! Ganz im Gegensatz zur Genplörre.

=== Fazit ===

Der Übersichtsartikel fängt mit gut untersuchten Effekten von Metyhlenblau an und wird dann immer spekulativer. Das liegt wohl auch daran, dass Methylenblau in viele, sehr eng miteinander verzahnte Signalwege eingreift und zwar gleichzeitig, so dass Effekte wohl auch in andere Signalwege rüberschwappen können. Methylenblau scheint aber vor allem den Mitochondrien gut zu tun, und das allein hat schon deutliche Auswirkungen auf den kompletten Organismus aufgrund der veränderten Energieversorgungslage.

Also in etwa, wie die Energieversorgung in Deutschland:

Vor den Grünen mit stabiler Grundlast in Form von Atomstrom = funktionierenden zuverlässige Mitochondrien.

Mit den Grünen nun Öko-Flatterstrom mit drohenden Black- oder Brownouts =  instabile Versorgungslage durch die Genplörre.

Methylenblau wirkt wie der Kohlestrom aus Polen oder der Atomstrom aus Frankreich oder der Schweiz und stabilisiert den Energiefluss bevor dieser Zusammenbricht.

Aus eigener Erfahrung kann ich nur sagen Methylenblau hat mir nicht geschadet. Alle die mir bekannt sind, die es bisher ausprobiert haben, haben es sich anschließend selbst irgendwoher bestellt und experimentieren sehr fröhlich und begeistert im Selbstversuch und fangen an es ihren Freunden (mit deren Einverständnis!) in diverse Getränke zu kippen, um zu schauen, wie diese darauf reagieren.

Die persönliche Dosis kann sehr unterschiedlich ausfallen, von 2 Tropfen bis zu 2x 17 Tropfen täglich, was alles deutlich unter den 125mg aus der Alzheimerstudie liegt, denn das wären 250 Tropfen und diese Geduld bringt wohl kaum einer beim Zählen auf. Jeder muss wohl selbst hausfinden, womit er/sie sich am besten und wohlsten fühlt, bzw. in welchen Situationen man mal mehr und mal weniger Methylenblau nimmt. Das hängt möglicherweise von bereits vorhandenen mitochondrialen oder neuronalen Vorschädigungen ab, je mehr Schäden, desto mehr Methylenblau wird man wohl benötigen um auf einen „Normalzustand“ zu kommen.

Gerüche von IQ Steigerung kann ich aktuell nicht bestätigen. Damit hatte man mich ursprünglich geködert. Aber ein IQ-Test misst auch nur das was ein IQ-Test messen kann und ist in seiner Aussagekraft teilweise ähnlich wie eine PCR-Test. Davon abgesehen gibt da dann auch noch den EQ.

Aus meinem persönlichen Selbstversuchsdatensatz kann ich noch hinzufügen, ich habe Methylenblau mit folgenden Substanzen ohne bemerkbare Probleme kombiniert: CDL (Schande über mich, auch damit experimentiere ich), Quercitin, Bromelain, Nattokinase, Gluation, NAC, Vitamin C, Basische Minarlien, Löwenzahn, Mariendiestel, Haarvitamine, Spirulina, Jod, Vitamin D, Vitamin E, Magnesium, Zn, Spermidin, Q10, CBD ... teils alles gleichzeitig und kreuz und quer (außer CDL, das darf nicht mit Vitamin C kombiniert werden, das lief separat).

TKP hat auch einen Artikel zu Metyhlenblau, wo andere Eigenschaften behandelt werden als in diesem Review des Papers der drei Russen:

Mayer, P. F. (2023). Methylenblau: Für Leistung, Gedächtnis, Stimmung, Parkinson und mehr. tkp.at. https://tkp.at/2023/05/31/methylenblau-fuer-leistung-gedaechtnis-stimmung-parkinson-mehr/

Es gibt auch diverse Bücher zu diesem Thema, wie das von Mark Sloan:

Sloan, M. (2023). Methylenblau: Stärkt das Immunsystem, unterstützt die Mitochondrien, schützt vor Demenz und neurodegenerativen Erkrankungen. ISBN-10‏ : ‎3867312699

https://www.kopp-verlag.de/a/methylenblau-2

Kopp hat den Farbstoff auch (demnächst) im Sortiment: https://www.kopp-verlag.de/a/methylenblau

Wichtig: Ich berichte hier im Rahmen meiner Möglichkeiten und meiner subjektiven Erfahrung! Dieser Artikel stellt ausdrücklich keine Einnahme- oder gar Therapieempfehlung dar! Für Risiken und Nebenwirkungen von Methylenblau übernehme ich keine Haftung, sondern fragen Sie… wie war das noch gleich ihren ebay-dealer, welcher es in Pharmaqualität anbietet und den Laborshop? Das Lesen von Sicherheitsdatenblättern (besonders der H- und P-Sätze (früher R- und S-Sätze) oder der LD50) kann auch hilfreich sein nicht nur in diesem Zusammenhang, sondern generell.

Für all jene, die nicht gerne lesen, diesmal ein Artikel mit vielen bunten Bildern.

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[1] Wikipedia-Autoren. (2004a). Methylenblau. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/Methylenblau#/media/Datei:Methylene_blue.svg

[2] Von Manfred Baur &Amp; Hannes Schuler, E. F. (2012, November 23). Meilensteine der Naturwissenschaft und Technik: Vom Farbstoff zum Medikament. Bayerischer Rundfunk. https://www.br.de/extra/schulfernsehen/meilensteine-medikamenten-farbstoff100.html

[3] Wikipedia-Autoren. (2004b). Teerfarben. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/Teerfarben

[4] Poison Book Project - Winterthur Museum, Garden & Library. (n.d.-b). http://wiki.winterthur.org/wiki/Poison_Book_Project

[5] Wikipedia-Autoren. (2005b). Tauopathie. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/Tauopathie

[6] Wischik, C. M., Staff, R. T., Wischik, D., Bentham, P., Murray, A. D., Storey, J., Kook, K. A., & Harrington, C. (2015). Tau Aggregation Inhibitor Therapy: An Exploratory Phase 2 Study in Mild or Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 44(2), 705–720. https://doi.org/10.3233/jad-142874

[7] Gauthier S, Feldman HH, Schneider LS, Wilcock GK, Frisoni GB, Hardlund JH, Moebius HJ, Bentham P, Kook KA, Wischik DJ, Schelter BO, Davis CS, Staff RT, Bracoud L, Shamsi K, Storey JM, Harrington CR, Wischik CM. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec 10;388(10062):2873-2884. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31275-2. Epub 2016 Nov 16. PMID: 27863809; PMCID: PMC5164296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27863809/

[8] Safety and Efficacy of TRx0237 in Subjects With Alzheimer’s Disease Followed by Open-Label Treatment - Full Text View - ClinicalTrials.gov. (n.d.). https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03446001

[9] Bryn Mawr Communications. (n.d.). Quest for Alzheimer Disease Treatments Continues - Practical Neurology. Practical Neurology. https://practicalneurology.com/news/quest-for-alzheimer-disease-treatments-continues

[10] Wikipedia-Autoren. (2002c). Adenosintriphosphat. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/Adenosintriphosphat

[11] Decoding COVID-19 mRNA Vaccine Immunometabolism in Central Nervous System: human brain normal glial and glioma cells by Raman imaging

H. Abramczyk, B. Brozek-Pluska, Karolina Beton

bioRxiv 2022.03.02.482639; doi: https://doi.org/10.1101/2022.03.02.482639 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.03.02.482639v1

[12] Mol • einfach erklärt: Berechnung, Umrechnung. (n.d.). Studyflix. https://studyflix.de/chemie/mol-3617

[13] ACS Nano 2022, 16, 2, 1857–1867 Publication Date:January 4, 2022 https://doi.org/10.1021/acsnano.1c10658 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c10658

[14] Tsytlonok M, Itzhaki LS. The how's and why's of protein folding intermediates. Arch Biochem Biophys. 2013 Mar;531(1-2):14-23. doi: 10.1016/j.abb.2012.10.006. Epub 2012 Oct 23. PMID: 23098780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098780/

[15] Dobson CM. Protein folding and misfolding. Nature. 2003 Dec 18;426(6968):884-90. doi: 10.1038/nature02261. PMID: 14685248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14685248/

[16] Kelly, A. (2023). Report 58: Histopathology Series Part 2 – “Autopsies Reveal Medical Atrocities of Genetic Therapies Being Used Against a Respiratory Virus” DailyClout. https://dailyclout.io/report-58-part-2-autopsies-reveal-medical-atrocities-of-genetic-therapies-being-used-against-a-respiratory-virus/

[17] Basu A, Li X, Leong SS. Refolding of proteins from inclusion bodies: rational design and recipes. Appl Microbiol Biotechnol. 2011 Oct;92(2):241-51. doi: 10.1007/s00253-011-3513-y. Epub 2011 Aug 7. PMID: 21822901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21822901/

[18] Yamaguchi S, Yamamoto E, Mannen T, Nagamune T, Nagamune T. Protein refolding using chemical refolding additives. Biotechnol J. 2013 Jan;8(1):17-31. doi: 10.1002/biot.201200025. Epub 2012 Sep 11. PMID: 22965925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22965925/

[19] UCI, fellow chemists find a way to unboil eggs. (2018, April 25). UCI News. https://news.uci.edu/2015/01/23/uci-fellow-chemists-find-a-way-to-unboil-eggs/

[20] Wikipedia-Autoren. (2021). Tafamidis. de.m.wikipedia.org. https://de.m.wikipedia.org/wiki/Tafamidis

[21] Wikipedia-Autoren. (2017). Patisiran. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/Patisiran

[22] Aktionär, D. (n.d.). Alnylam verklagt Pfizer und Moderna erneut - Showdown naht. FinanzNachrichten.de. https://www.finanznachrichten.de/nachrichten-2022-07/56545816-alnylam-verklagt-pfizer-und-moderna-erneut-showdown-naht-124.htm

[23] Classen JB. COVID-19 RNA Based Vaccines and the Risk of Prion Disease. Microbiol Infect Dis. 2021; 5(1): 1-3 https://scivisionpub.com/pdfs/covid19-rna-based-vaccines-and-the-risk-of-prion-disease-1503.pdf

[24] Wikipedia contributors. (2023b). NFE2L2. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/NFE2L2

[25] Gureev AP, Shaforostova EA, Popov VN. Regulation of Mitochondrial Biogenesis as a Way for Active Longevity: Interaction Between the Nrf2 and PGC-1α Signaling Pathways. Front Genet. 2019 May 14;10:435. doi: 10.3389/fgene.2019.00435. PMID: 31139208; PMCID: PMC6527603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31139208/

[26] Wikipedia-Autoren. (2006). Autophagozytose. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/Autophagozytose

[27] DocCheck, M. B. (n.d.-a). Apoptose - DocCheck Flexikon. DocCheck Flexikon. https://flexikon.doccheck.com/de/Apoptose

[28] Wikipedia-Autoren. (2005b). Tumornekrosefaktor. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/Tumornekrosefaktor

[29] Wikipedia-Autoren. (2006a). NF-κB. de.wikipedia.org. https://de.wikipedia.org/wiki/NF-%CE%BAB

[30] Karenr. (2022, August 19). Depression and ‘Chemical Imbalance’ — Big Pharma Profits From Theory Scientists Say Doesn’t Exist. Children’s Health Defense. https://childrenshealthdefense.org/defender/depression-chemical-imbalance-theory-big-pharma-profits/

[31] Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0

[32] Krusk. (2020, July 5). Paranoia. An Introduction. The TTRPG Factory. https://ttrpgfactory.com/2020/05/07/paranoia-an-introduction/

[33] Wainwright M, Crossley KB. Methylene Blue--a therapeutic dye for all seasons? J Chemother. 2002 Oct;14(5):431-43. doi: 10.1179/joc.2002.14.5.431. PMID: 12462423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12462423/

[34] Blass, N. H., & Fung, D. (1976). Dyed but Not Dead—Methylene Blue Overdose. Anesthesiology, 45(4), 458. https://doi.org/10.1097/00000542-197610000-00020 https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/45/4/458/25665/Dyed-but-Not-Dead-Methylene-Blue-Overdose

[35] Wainwright M, Crossley KB. Methylene Blue--a therapeutic dye for all seasons? J Chemother. 2002 Oct;14(5):431-43. doi: 10.1179/joc.2002.14.5.431. PMID: 12462423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12462423/

1. Emadi E, Hamidi Alamdari D, Attaran D, Attaran S. Application of methylene blue for the prevention and treatment of COVID-19: A narrative review. Iran J Basic Med Sci. 2024;27(7):780-792. doi: 10.22038/IJBMS.2024.71871.15617. PMID: 38800024; PMCID: PMC11127079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38800024/

2. Emadi E, Hamidi Alamdari D, Attaran D, Attaran S. Application of methylene blue for the prevention and treatment of COVID-19: A narrative review. Iran J Basic Med Sci. 2024;27(7):780-792. doi: 10.22038/IJBMS.2024.71871.15617. PMID: 38800024; PMCID: PMC11127079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38800024/