Wie sauber sind die Lipide ALC-0315 und ALC-0159 und sind sie überhaupt korrekt registriert?

REACH, ECHA und ICH - Gibt es ALC-0315 und ALC-0159 überhaupt in pharmazeutischer Qualität oder ist alles auf dem Markt nur biotech Qualität?

Qualitätsstufen für Chemikalien

Ich habe im Labor zwischen Lebenmittelqualität, Biotech Qualität und Pharmaqualität unterscheiden müssen, da das preislich einen massiven Unterschied macht.

Antibiotika gibt es in Biotech Qualität, mit denen kann man Nährmedien oder Agarplatten versetzen, einnehmen sollte man diese tunlichst nicht.

Pharmaqualität ist deutlich teurer, es sei den, das Antibiotikum war über den Großeinkauf über die Uniklinik günstiger als die Biotechware aus dem Katalog, da gab es auch schon mal Pharmaqualität für die Bakterienkulturen.

Das gleiche gilt für z. Bsp. PEG. Gibt es für Pufferlösungen billig im 5L Kanister in Biotech Qualität oder das Zeugs aus der Apotheke, das man vor einer Darmspiegelung trinken muss. Im Labor nimmt man das billigere Biotech Zeugs, dafür würde ein Arzt in den Knast wandern, wenn er es einem Patienten geben würde.

Man kann aber auch deutlich differenzierter unterscheiden, das findet man sogar (noch) bei Wikipedia, das ist kein Geheimnis (Stoffreinheit – Wikipedia):

• 1 / roh (auch crudum, crd.) – ungereinigte Qualität

• 2 / technisch – Stoff wird für allgemeine technische Zwecke eingesetzt, in der Regel großtechnisch hergestellt und kann Fremdgeruch und -farbe aufweisen.

• 3 / zur Synthese – Stoff enthält kleinere Mengen an Verunreinigungen, die bei Synthesen zumeist nicht stören, da bei der Herstellung des Syntheseprodukts eine Reinigung stattfindet.

• 4 / rein (purum) – chemisch reine Qualität mit Stoffgehalt von 97 %, sofern nicht anders angegeben. Entspricht in Farbe und charakteristischen Daten weitgehend der einschlägigen Literatur. Geeignet für Synthese- und Laborzwecke. Empfindliche Produkte werden unter Schutzgas abgefüllt.

• 5 / reinst (purissimum, puriss.) – besonders reine Qualität mit Stoffgehalt von mindestens 99 %, häufig mit Analysenzertifikat. Mit gebräuchlichen Analysemethoden können keine Fremdstoffe nachgewiesen werden. Aussehen und charakteristischen Daten entsprechen der einschlägigen Literatur. Empfindliche Produkte werden unter Schutzgas abgefüllt.

• 6 / zur Analyse (auch reinst, z. A., p. a. = pro analysi oder analysenrein) – kann für analytische Verfahren verwendet werden, da Gehalt an Fremdsubstanzen angegeben wird.

• 7 / ultrarein – für spezifische Anwendungen, mit ausführlichem Garantieschein und Angabe der Höchstgehalte relevanter Verunreinigungen

Diese Auflistung findet man in diversen anderen Quellen neben Wikipedia:

chemikalien_qualitäten_4_4_2014.pdf

LOLAB - Qualitätsskala und Reinheitsgrade für Chemikalien

Ich frage mich, welcher Reinheitsstufe die Lipide ALC-0159 und ALC-0315 wohl angehören. Was man bisher an Analysedaten gesehen hat schätzungsweise 4/ rein, geeignet für Synthese- und Laborzwecke, aber sicherlich nicht Ultrarein oder USP (der Amerikanischen Pharmakopeia entsprechend).

Juristische Sichtweise:

RA Tobias Ulbrich hatte dazu am 28. April 2024 einen Tweet, der irgendwie untergegangen ist:

(1) Tobias Ulbrich auf X: „Thema heute: "Inhaltsstoffe vom Impfstoff Comirnaty illegal? - für ALC-0315, ALC0159 die LNP mit denen die modRNA von BioNTech eingepackt werden liegt nichts vor" - Wo nichts ist - kann auch nichts sein. Hier - weit gefehlt! Keiner wählte bisher den chemischen Ansatz. Auch ich https://t.co/cAGjtrH8tM“ / X

“Thema heute: "Inhaltsstoffe vom Impfstoff Comirnaty illegal?

für ALC-0315, ALC0159 die LNP mit denen die modRNA von BioNTech eingepackt werden liegt nichts vor" - Wo nichts ist - kann auch nichts sein. Hier - weit gefehlt!

Keiner wählte bisher den chemischen Ansatz. Auch ich kenne mich damit nicht aus. Nun wurde von Fachleuten aus der Chemie darauf hingewiesen, dass die Verordnung (EG) 1907/2006 (REACH-VO) gelte und folgende Punkte zu erfüllen seien:

1. Registrierung des Stoffes bei der ECHA

2. Erstellung eines Sicherheitsberichtes

3. Erstellung eines EG-Sicherheitsdatenblattes nach REACH

KEINE der vorstehenden drei Punkte soll die BioNTech Manufacturing GmbH eingehalten haben bzw. deren ausländische Zulieferer, was BioNTech als Importeur in die EU zuzurechnen sei.

zu 1. Betrachtet man nur einen der Inhaltsstoffe, das ALC-0315 [(4-Hydroxybutyl)azandiyl]bis(hexan-6,1- diyl)bis(2-hexyldecanoat) mit der CAS Nummer 2036272-55-4 sowie ALC-0159 2-[(polyethylene glycol)- 2000]-N,N-ditetradecylacetamide mit der CAS Nr. 1849616-42-7, so muss man feststellen, das dieses Produkt nicht bei der ECHA gelistet ist. Wäre es registriert worden, hätte man beide LNP finden müssen.

zu 2. Ein Sicherheitsbericht kann folglich auch nicht vorgelegt werden. Eine Anfrage bei der ECHA INC000000369924 vom 07.12.2021 blieb dazu bis heute unbeantwortet.

zu 3. Ein vollständiges EG – Sicherheitsdatenblatt, welches die Registrierungsnummer zeigt und den verantwortlichen OR, war nicht zu finden. Statt nun das Versäumnis nachzuholen, gibt es nach Meldung des Vorfalles an die ECHA bei Cayman auf einmal ein neues Datenblatt mit der ungenügenden Aussage zur Toxikologie „not revised thoroughly“ (Details s. Datenblatt anbei im Bild) Wer ist verantwortlich? Eigentlich nach der VO (EG) 1907/2006 der Hersteller der Nanopartikel - Chemikalie:

[…]

Rechtsfolgen: "Hersteller, Importeure oder nachgeschaltete Anwender von Chemikalien müssen die REACH- Vorschriften beachten. Wer dagegen verstößt, muss mit einer Geldstrafe oder sogar mit Haft rechnen. Seit Juni 2013 gelten die Straf- und Bußgeldvorschriften." https://arbeitssicherheit.de/themen/arbeitssicherheit/detail/harte-strafen-bei-verstoessen-gegen-die-reach-verordnung.html…

[…]

Da das Paul Ehrlich - Institut (PEI) die bedingte und unbedingte Zulassung als zuarbeitende Behörde für die EMA und die EU - Kommission prüfte, muss dieses (PEI) auch folglich die Tatbestandsvoraussetzungen für die Einhaltung der REACH - Verordnung geprüft haben oder dessen Befreiung davon. Das Regierungspräsidium Tübingen, Abteilung 11 Marktüberwachung, Ref. 114 Chemikaliensicherheit schrieb dazu in einer Antwort

Email vom 26.04.2024 und erklärte zu Geschäftszeichen: RPT1140-5534-55/123 gerne verweisen wir nochmals auf Art. 2 Abs. 5 a) REACH-VO, in dem definiert ist, dass unter anderem der Titel II (Registrierung von Stoffen) für Arzneimittel nicht anzuwenden ist. Gesetzestext: (5) Die Titel II, V, VI und VII gelten nicht, soweit ein Stoff wie folgt verwendet wird: a) in Human- oder Tierarzneimitteln im Anwendungsbereich der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, ... Von der Registrierungspflicht nach REACH sind solche Stoffe ausgenommen, die in angemessenem Umfang anderen Vorschriften unterliegen. Die Leitlinien führen aus: (Leitlinien zur Registrierung; August 2021 Version 4.0) „2.2.3.2 Arzneimittel Wird ein Stoff in einem Arzneimittel verwendet im Anwendungsbereich:

• der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur; • oder der Richtlinie 2001/82/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel;

• oder der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel; muss der Stoff nach der REACH-Verordnung für diese Verwendung nicht registriert werden.

Diese Ausnahmeregelung gilt unabhängig davon, ob der Stoff in der EU hergestellt und in der EU verwendet oder in ein Drittland ausgeführt wird. Für Einfuhren von Stoffen für diese Verwendung aus einem Drittland gilt dieselbe Ausnahmeregelung ebenfalls, sodass sie nicht nach REACH registriert werden müssen. Es liegt daher im Interesse der Hersteller und Importeure zu wissen, ob der von ihnen hergestellte/eingeführte Stoff gemäß den oben genannten Rechtsvorschriften für pharmazeutische Zwecke verwendet wird, sei es von ihnen selbst oder von ihren Kunden. In diesem Fall müssen sie, soweit der Stoff in solchen Arzneimitteln verwendet wird, keine Registrierung nach der REACH-Verordnung vornehmen. Die Ausnahmeregelung unterscheidet nicht zwischen Wirkstoffen und nicht aktiven Bestandteilen; sie gilt für jeden Stoff, der in Arzneimitteln verwendet wird. Damit sind Hilfsstoffe, die in Arzneimitteln verwendet werden, ebenfalls von der Registrierungspflicht ausgenommen. Die Mengen desselben Stoffes, die für andere als pharmazeutsche Verwendungen eingesetzt werden, sind von der Registrierungspflicht nicht ausgenommen. Die Ausnahme von der Registrierungspflicht gilt ausschließlich für die Mengen des Stoffes, die in Arzneimitteln verwendet werden.“ Das bedeutet, dass sich weitere Anforderungen bei der Anwendung dieser Stoffe in Arzneimittel durch das speziellere Arzneimittelrecht ergeben." (Zitat Ende der Antwortemail) Halten wir also Folgendes derzeit nach behördlicher Auskunft dieser Überwachungsbehörde fest: Es kann und darf jedes Toxin, jedes BTM, jede Chemikalie frei und ohne jedwede Kontrolle aus dem Ausland nach Deutschand ohne jedwede weitere Kontrolle und Einhaltung der REACH - Verordnung importiert werden, wenn die Absicht deklariert wird, diese Chemikalie später in einem Arzneimittel verwenden zu wollen. (Jedem Drogendealer geht doch da sofort ein legales Licht der Einfuhr aller möglichen Substanzen auf?) Dabei muss, wie im vorliegenden Fall bis zum 21.12.2020 auch noch nicht einmal eine bedingte Zulassung vorliegen, da ja fleißig vorproduziert wurde. Allein die Tatsache, dass ein Produkt später einmal als Arzneimittel genehmigt werden könnte, genüge, zur kontrollfreien und REACH-VO - freien Einfuhr und deren Behandlung. Und was machte das PEI und die EMA - sie schrieben die toxikologischen Gutachten als Bedingung in die bedingte Zulassung (Abgabe Juli 2021) und begannen gänzlich toxikologisch ungeprüft das Spritzen von Menschen mit Comirnaty. In der REACH-VO wird auf die angeblich viel strengere Prüfung nach Arzneimittelzulassungsrecht verwiesen und die Arzneimittelzulassungsbehörden erklären - ist uns doch egal - toxikologisches Gutachten hin oder her - wir machen mit den Giftspritzen einfach weiter. Ich schreibe hier Giftspritze, weil Pfizer im Datenblatt Comirnaty mit OEB5 angibt, also toxisch ab 1 Mikrogramm. Das mag zwar nur eine Arbeitsschutzvorschrift sein. Wenn aber dort 1 Mikrogramm toxisch sein soll, warum dürfen 30 Mikrogramm in einer Spritze davon verabreicht werden? Wie ist zu erklären, dass für Chemikalien, die nicht in den Körper gelangen dürfen nach MSDS, schärfere Vorschriften gelten, als für Chemikalien die über Arzneimittel in den Körper gelangen? Warum muss Ethanol REACH registriert werden, wenn es doch in Arzneimittel geht (Parallelwertung?) (Registration Dossier - ECHA) ? Die klare MSDS - Ansage aller LNP - Hersteller für ALC0159 und ALC0315 hieß doch klipp und klar "KEINE ANWENDUNG IM MENSCHLICHEN KÖRPER". Dann werden diese LNP nach Deutschland transportiert und es gibt faktisch keinerlei Prüfinstanz mehr. Sie werden tatsächlich unmittelbar in Comirnaty ohne jedwede weitere Prüfung verarbeitet und so im menschlichen Körper zum Einsatz gebracht Die Bedingung zur bedingten Zulassung II.E. wurde nicht eingehalten und kein toxikologisches Gutachten vorgelegt. Für den Verstoß gab es keinerlei Sanktion - nur Ignoranz. Das muss hier jedem einmal klar sein, dass hier alle Sicherheitsmechanismen gänzlich versagten. - erst gab es eine klare MSDS - Weisung der LNP - Hersteller "Keine Anwendung an und im Menschen" - dann gab es die REACH-VO (auch vor dem 21.12.2020 anzuwenden!) wurde nicht gemacht - dann die Ausnahme von der REACH-VO zu VO (EG) 726/2004 - und dann die ungeprüfte Verwendung am Menschen als Verstoß gegen das Arzneimittelzulassungsrecht DAS PEI WAR DIE PRÜFINSTANZ, DIE HIER VERSAGTE. Ist das etwa der Grund, warum nun durch das PEI keine Pharmakovigilanz betrieben wird und die Gesetzesverstöße gem. § 13 Abs. 5 IfSG durch Nichterfassung der Daten der Krankenkassen und die Nichtauswerung der Chargennummern zu den Verdachtsmeldungen fortgesetzt wird? Wenn ich mit toxischen Substanzen z.B. nur LNP ALC0159 morgen jemandem eine Spritze hinein jagen würde und es käme neben dem Einstich zu weiteren schweren gesundheitlichen Schäden - dann wäre mir eine Verurteilung nach § 224 StGB wegen gefährlicher Körperverletzung sicher. Wird es dann noch gefährlicher mit einer enthaltenen modRNA und einer OEB5 Einstufung - dann ist es wieder alles legal. MERKE! Wer Menschen vergiften will mit einem Toxin - der muss nur behaupten, es sei ein Vakzin. Toxine werden dann weder bei der einen noch der anderen Behörde untersucht - trotz Hinweise der Lieferanten, diesen Stoff nicht zu Nutzung im Menschen anzuwenden! Nach diesem Hinweis ist dann für jede deutsche Behörde klar, dass dann nichts mehr geprüft werden darf.”

Gabrielle Segalla hatte zu diesem Thema REACH und regulatorische EU Vorschriften in seinen Artikeln:

EN: “Not all the chemical-physical analysis procedures and toxicological testsrequiredfor nanoforms of these substanceshave been carried out, contrary to Regulation (EU) 2018/1881amending Regulation (EC) No 1907/2006 of the European Parliamentand of the Council concerning the Registration, Evaluation, Authorisation,and Restriction of Chemicals (REACH),to include the nanoforms of substances.”

DE: “Entgegen der Verordnung (EU) 2018/1881 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 1907/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates zur Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe (REACH) wurden nicht alle chemisch-physikalischen Analyseverfahren und toxikologischen Prüfungen durchgeführt, die für Nanoformen dieser Stoffe erforderlich sind.”

Dieser Artikel geht insgesamt noch auf ausgelassene EU Vorschriften ein.

Chemical-physical criticality and toxicological potential of lipid nanomaterials contained in a COVID-19 mRNA vaccine. (2023). International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research , 3(1), 787-817. https://doi.org/10.56098/ijvtpr.v3i1.68

Adjuvant Activity and Toxicological Risks of Lipid Nanoparticles Contained in the COVID‑19 “mRNA Vaccines”. (2024). International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research , 3(2), 1085-1102. https://doi.org/10.56098/z1ydjm29

Bei regulatorischen Vorschriften bin ich aber raus. Diese beiden Segalla Paper beschäftigen sich aber mit entsprechenden EU Vorschriften und sind für Juristen vielleicht interessant.

Herkunft der Lipide:

Mir sind 5 Lieferanten aus den Unterlagen der EMA bzw. aus Pressemitteilungen bekannt: Croda = Avanti, Merck=Exelead, Evonik, Lipoid, Wilshire

1. Croda = Avanti (haben Avanti aus “Project Lightspeed” 2020 gekauft)

Croda supports Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine | Croda. (n.d.-b). https://www.croda.com/en-gb/about-us/case-studies/pioneering-science-supports-pfizerbiontech-covid19-vaccine

Steer, G. (2021, March 2). Chemicals group Croda expects boost from BioNTech/Pfizer vaccine contract. Financial Times. https://www.ft.com/content/a29be5dd-c72d-44de-93f6-08cdc1148f02 and https://archive.is/ABKNr

2. Merck ab Februar 2021 zusätzlich ab 2022 mit seiner im Februar 2022 für 750-780 Millionen USD gekauften Firma Exelead

Priyan, V., & Priyan, V. (2021, February 8). Merck and BioNTech to boost lipid supply for Covid-19 vaccine production. Pharmaceutical Technology. https://www.pharmaceutical-technology.com/news/merck-biontech-lipid-supply/

Doepke, M. (2022, February 23). BioNTech-Partner Merck KGaA: mRNA-Deal fix. DER AKTIONÄR. https://www.deraktionaer.de/artikel/pharma-biotech/biontech-partner-merck-kgaa-mrna-deal-fix-20246177.html

Göbelbecker, J. (2022, January 7). Merck übernimmt mRNA-Spezialisten Exelead. Pharma-Food. https://www.pharma-food.de/markt/merck-uebernimmt-mrna-spezialisten-exelead-796.html

Exelead. (n.d.). Exelead Helps Manufacture Pfizer-BioNTech Covid-19 Vaccine. https://www.exeleadbiopharma.com/news/exelead-helps-manufacture-pfizer-biontech-covid-19-vaccine

3. Evonik ab April 2021

Produktions-Start in Rekordzeit: Evonik liefert erste Lipide aus deutscher Produktion an BioNTech - Evonik Industries. (2021, April 22). https://corporate.evonik.com/de/produktions-start-in-rekordzeit-evonik-liefert-erste-lipide-aus-deutscher-produktion-an-biontech-157143.html

Dostert, E., & Müller-Arnold, B. (2021, February 12). Impfstoffe von Biontech und Moderna: Eine fette Packung aus Lipiden. Süddeutsche.de. https://www.sueddeutsche.de/wirtschaft/corona-impfung-lipide-evonik-1.5203601

4. Lipoid

   

   Rapporteur's Rolling Review Report Quality - COVID-19 mRNA Vaccine BioNTec S. 120

5. Wilshire

   

   Rapporteur's Rolling Review Report Quality - COVID-19 mRNA Vaccine BioNTec S. 186

Wer nun wann die Lipide wie hätte registrieren müssen, das müssen Juristen klären.

ALC-0159 (das PEGylierte Lipid)

Das Expertcouncil hat Massenspektromietriedaten für ALC-0159 erhoben, die zeigen, dass das Lipid von Charge zu Charge massiv variierte.

https://expertcouncil.one/wp-content/uploads/2023/03/AG-Impfstoffe-erste-Ergebnisse-Juli-2022_expertcouncil_one.pdf

Rapporteur's Rolling Review Report Quality - COVID-19 mRNA Vaccine BioNTech S. 160 zeigt, wie dieses Lipid von den Herstellern (nicht) getestet wurde.

Keine Massenspektrometrie, keine Chromatographie. So konnte man (erneut) bei den verwendeten Messmethoden alle Verunreinigungen (nicht) sehen und somit ignorieren.

ALC-0315 (das ionisierbare Lipid)

Das gleiche gilt für ALC-0315. Wissenschaftler haben das Lipid ALC-0315 von verschiedenen Herstellern geprüft und kein Lieferant liefert ein Produkt mit nur einem sauberen Peak. Alle Hersteller liefern massiv verunreinigte Chemikalien, die weit jenseits von normalerweise 99,9% USP liegen.

Besonders sauber sieht das ALC-0315 bei keinem Hersteller aus. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1570023224000138?via%3Dihub

Und das, obwohl der Hersteller BioNTech weiß, dass unterschiedliche PEG-Längen unterschiedlich schwere Nebenwirkungen machen:

EN: „[…] the authors found less formed anti-PEG antibodies and a substantial reduction of side effects upon repetitive dosing in mice when PEGylated liposomes containing a shorter alkyl chain (C14) PEG-lipid versus a longer alkyl chain C16 PEG-lipid were used.”

DE: "[...] die Autoren fanden weniger gebildete Anti-PEG-Antikörper und eine erhebliche Verringerung der Nebenwirkungen bei wiederholter Verabreichung an Mäuse, wenn PEGylierte Liposomen mit einer kürzeren Alkylkette (C14) PEG-Lipid im Vergleich zu einer längeren Alkylkette C16 PEG-Lipid verwendet wurden."

EN: „The authors found that the usage of the short PEG alkyl chain led to a significantly improved lymph node targeting after intramuscular administration in mice.”

DE: "Die Autoren fanden heraus, dass die Verwendung der kurzen PEG-Alkylkette nach intramuskulärer Verabreichung bei Mäusen zu einem deutlich verbesserten Lymphknoten-Targeting führte."

Vlatkovic I. Non-Immunotherapy Application of LNP-mRNA: Maximizing Efficacy and Safety. Biomedicines. 2021 May 10;9(5):530. doi: 10.3390/biomedicines9050530. PMID: 34068715; PMCID: PMC8151051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068715/

Und damit das nicht auffällt, hat man sich laut Rapporteur Rolling Review critical assessment report, Quality aspects, S. 159 die Messungen gespart, welche die Verunreinigungen der Chemikalie hätten zeigen können: Keine Massenspektrometrie, keine Chromatographie. So konnte man (erneut) bei den verwendeten Messmethoden alle Verunreinigungen (nicht) sehen und somit ignorieren.

Man könnte mittlerweile annehmen, die ungeeignetste Messmethode zu nutzen, hätte System.

Sicherheitsdatenblätter

Geoff Pain hatte den Link, wo Merck die Sicherheitsdatenblätter von Avanti, einem der benannten Hersteller, mittlerweile zum Download anbietet.

Sicherheitsdatenblätter der ebenfalls benannten Hersteller Merck und Evonick fehlen immer noch, aber Avanti, welches Ugur Sahin in seinem Buch “Projekt Lightspeed” selbst benannt hat, ist zumindest einmal ein Anfang. Man brächte aber immer noch die Sicherheitsdatenblätter der benannten deutschen Zulieferer.

https://www.sigmaaldrich.com/DE/de/sds/avanti/890900o?userType=anonymous

Nicht registriert, weil von der Registrierung ausgenommen?! WTF?

Laborchemikalie klingt mir schwer nach

• 4 / rein (purum) – chemisch reine Qualität mit Stoffgehalt von 97 %, sofern nicht anders angegeben. Entspricht in Farbe und charakteristischen Daten weitgehend der einschlägigen Literatur. Geeignet für Synthese- und Laborzwecke. Empfindliche Produkte werden unter Schutzgas abgefüllt.

Das ist meiner Meinung nach keine Pharmaqualität! Laborchemikalie ist das, was ich als Biotech Qualität gelernt habe. Wenn es für die Herstellung der Plörre nicht sonderbatches höherer Qualität gab haben die Menschen die billige Laborchemikalienqualität bekommen.

Keine Tox-Daten verfügbar ist nicht gleichzusetzen mit harmlos. Daten zur Injektion fehlen immer noch.

Update:

10.11.2024 Sicherheitsdatenblätter