Was wurde aus der PASS Studie EUPAS41302?

C4591010

Als ich im Pharmaaußendienst im ersten Jahr zum Launch-Support als externer Mitarbeiter zur Verstärkung eingestellt war, musste ich Praxen für Nachbeobachtungsstudien rekrutieren.

Wenn ein Medikament neu im Markt ist, muss es ein Jahr “im Feld” beobachtet werden. Dafür muss man Praxen gewinnen, die das Medikament einsetzen. Diese müssen dann ihre Patienten ein Jahr engmaschig nachbeobachten und detaillierte, vielseitige Protokolle führen.

Für jeden Patienten gibt es Geld, das kann sich für eine Praxis durchaus auch finanziell lohnen.

Ich wusste lange nicht, wie diese Studien heißen, ich wusste nur, dass ich dafür rekrutiert habe. Ich hatte erst vermutet, dass es PMCF¹ Studien sind. Das war aber falsch. Die Studien, für die ich damals Rekrutiert habe, sind wohl sogenannte PASS Studien.

1. Definition

Eine Post-Authorisation Safety Study, kurz PASS, ist eine Sicherheitsprüfung eines bereits zugelassenen Arzneimittels. Sie dient dazu, ein Sicherheitrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren bzw. das Sicherheitsprofil eines Arneimitells zu bestätigen oder die Effizienz eines Risikomanagements zu messen.

2. Hintergrund

Eine PASS kann von den Zulassungsbehörden als Auflage bei der Zulassung oder danach eingefordert werden, wird aber häufig auch von den Zulassungsinhabern selbst initiiert. Der Grund dafür liegt darin, dass seit 2005 die Hersteller dazu verpflichtet sind, bereits in ihren Zulassungsanträgen die Maßnahmen aufzulisten, die nach der Zulassung zur optimalen Untersuchung des Sicherheitsprofils durchgeführt werden sollen.

[…]

5. Ziele

• Ermittlung von Häufigkeiten bereits bekannter Nebenwirkungen unter Alltagsbedingungen

• Identifizierung von seltenen, bisher nicht bekannten Nebenwirkungen, die aufgrund der geringeren Fallzahlen in klinischen Studien nicht entdeckt wurden

• Untersuchung möglicher Risiken bei der Alltagsanwendung bei bestimmten Patientengruppen (z.B. sehr alte Menschen, Schwangere, Patienten mit eingeschränkten Leberfunktionen etc.)

6. Meldepflichten

Wie interventionelle klinische Studien müssen PASS in Deutschland nach §63f AMG der zuständigen Arzneimittelbehörde gemeldet werden. Der Zulassunginhaber muss Unbedenklichkeitsprüfungen darüber hinaus auch der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenversicherung e.V. anzeigen.

Dabei muss ein Prüf- bzw. Beobachtungsplan und ein Prüfprotokoll zur Datenerfassung vorgelegt werden. Ferner sind die lebenslangen Arztnummern (LAN) der beteiligten Ärzte anzugeben. Sofern beteiligte Ärzte Leistungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung erbringen, sind auch die Art und die Höhe der jeweils an sie tatsächlich geleisteten Entschädigungen zu reporten. Dabei muss der Aufwand für die beteiligten Ärzte dargestellt und eine Begründung für die Angemessenheit der Entschädigung geliefert werden. Das gleiche gilt für mit den Teilnehmern geschlossenen Verträge.

Innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung sind unter Angabe aller beteiligten Ärzte die Anzahl der involvierten Patienten sowie die Art und Höhe der jeweils geleisteten Entschädigungen zu übermitteln.²

Es gab zu BNT162B2 tatsächlich ein PASS-Studie

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Es gibt ein Studienprotokoll:

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Es gibt ein Amendment zum Studienprotokoll

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Es gibt einen Progress Report, der die teilnehmenden Praxen listet.

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Die Studie selbst ist in einigen offiziellen Dokumenten unter C4591010 gelistet.

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Wo sind die Ergebnisse?

Die Studie wurde am 30. September 2024 beendet, vor mehr als einem Jahr.
WO SIND DIE DATEN?

Auch Search ClinicalTrials.gov bringt 0 Ergebnisse.

Vielleicht weiß jemand, wo ich die Ergebnisse der PASS-Studie finden kann?

Manfred Johann Schmuckerschlag hat in den Kommentaren zumindest eine Posterpräsentation einer ähnlichen Studie gefunden:

¹¹

Ähnlich, weil die ausgewerteten Länder nicht jenen von C4591010 (Deutschland, Italien und Spanien) entsprechend, sondern mehr Länder umfassen aber Deutschland fehlt komplett.

Deutschland ist aber besonders wichtig, weil es neben der Türkei, das einzige Land mit BioNTech Produkt war. Pfizer Daten sind auf Deutschland nicht übertragbar. Streng genommen darf man bei C4591010 die Deutschen Daten gar nicht mit Italien und Spanien verrechnen.

Die Interessenkonflikte sind beeindruckend:

• Hazard Ratio (HR)-Interpretation:

  • HR = 1: Gleiches Risiko für beide Gruppen.

  • HR > 1 (z.B. 2.0): Die Risikogruppe hat eine doppelt so hohe Rate, das Ereignis in einem gegebenen Zeitintervall zu erleben (eine 100% höhere Risiko-Rate).

  • HR < 1 (z.B. 0.7): Die Risikogruppe hat eine 30 % niedrigere Risiko-Rate (eine 70 % Risikoreduktion).

Ich würde sagen, alles rechts von 1 ist schlecht. Alles rechts von 2 ist sehr schlecht.

Weniger Herzversagen nach Injektion? Ich bin kein Statistiker, aber das riecht mir nach dem gleichen Problem wie bei der französischen Studie. Da hat jemand den healthy vaccinee bias nicht rausgerechnet? Vor allem weniger Herzversagen bei mehr Arrhythmien, Mehr Myokarditiden und mehr Herzkranzgefäßerkrankungen erscheint mir unlogisch.

Die Autoren kommen natürlich zu dem Schluss:

Dieser 5. Zwischenbericht analysierte Daten von mehr als 12 Millionen Personen, die mehr als eine Dosis COMIRNATY erhalten hatten. Bei den meisten der 37 AESIs gab es keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem Impfstoff und den AESIs. Sechs AESIs wurden aufgrund ihrer besonderen Aufmerksamkeit durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) oder aufgrund von Studienergebnissen vorgestellt. Myokarditis ist sehr selten und es gab kein offensichtliches erhöhtes Risiko bei geimpften Personen, obwohl die Schätzungen ungenau waren. Die adjustierte HR für einige Herzereignisse und Menstruationsstörungen war über die Datenquellen hinweg heterogen. Mögliche Erklärungen für diese Ergebnisse sind Unterschiede in der Zusammensetzung der nicht geimpften Kohorten im Laufe der Zeit, bedingt durch die fortschreitende Impfstoffaufnahme und die Divergenz der kumulativen Inzidenz von Herzereignissen mit langen Risikofenstern. Die Identifizierung und Unterscheidung von sekundärer Amenorrhö und Hypermenorrhö war in elektronischen Gesundheitsdatenquellen schwierig. Der endgültige Studienbericht (voraussichtlich im September 2025) könnte diese Ergebnisse weiter verdeutlichen.

Erneut Danke an Manfred Johann Schmuckerschlag, er hat noch ein Poster gefunden und das dazugehörige Rahmenprogramm¹². Erneut nicht die PASS Studie mit Deutschland, aber eine ähnliche.

¹³

In groß und besser zu lesen:

“Von der Einführung des Impfstoffs im Dezember 2020 bis Dezember 2021 (NHR), Dezember 2022 (Pedianet, EpiChron und SIDIAP) und März 2023 (PHARMO) wurden 7.923.975 Empfänger von ≥1 Dosis COMIRNATY® identifiziert und mit einer nicht geimpften Person abgeglichen (Abbildung 2). Die Ausgangsmerkmale der abgeglichenen Variablen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es wurden keine eindeutigen Muster für ein erhöhtes AESI-Risiko nach der Impfung festgestellt, mit Ausnahme von Arrhythmie und Hypermenorrhoe in drei Datenquellen (Tabelle 2). Die HRs für Arrhythmien betrugen 1,73 (95 % KI: 0,79, 3,78) in Pedianet, 1,04 (95 % KI: 1,00, 1,07) in NHR, 1,28 (95 % KI: 1,19, 1,38) in PHARMO, 1,07 (95 % KI: 0,98, 1,17) in EpiChron und 1,02 (95 % KI: 0,98, 1,06) in SIDIAP. Die HRs für Hypermenorrhoe betrugen 6,62 (95 % KI: 0,80, 54,62) in PHARMO, 1,38 (95 % KI: 1,21, 1,57) in EpiChron und 1,09 (95 % KI: 1,03, 1,16) in SIDIAP.”

“Diese PASS-Studie bewertete die Sicherheit von COMIRNATY® anhand der Untersuchung von 38 vorab festgelegten AESIs unter Verwendung von EHR-Daten von fast 8 Millionen geimpften Personen. Die Inzidenzraten von AESIs waren vergleichbar mit den veröffentlichten Hintergrundinzidenzraten in nicht geimpften Kohorten. Abgesehen von der beobachteten Heterogenität zwischen den Datenquellen wurden geringe Erhöhungen des relativen Risikos für Arrhythmien in PHARMO und Hypermenorrhoe in EpiChron und SIDIAP beobachtet. Diese Ergebnisse werden derzeit weiter ausgewertet.”

Ich habe keine Ahnung davon, wie man solche Studien bewertet. Ich sehe die Heterogenität der Ergebnisse als Problem an und dass man 38 AESI festgelegt hat und nicht generell schaut, wo es Probleme gibt.

Mir fehlt z. Bsp. eine Messung der Spike-Persistenz und generell Dauer und Art biochemischer Veränderungen. Das muss sich aber jemand anschauen, der Ahnung von klinischen Studien hat.

So wie Pfizer bereits bei der Zulassungsstudie geschönt hat, müsste man sich auch bei der PASS Studie die Rohdaten vornehmen und komplett neu auswerten.

1. PMCF-Studien: Drei Typen sind zu unterscheiden https://www.johner-institut.de/blog/regulatory-affairs/pmcf-studien/

2. Post-Authorisation Safety Study - DocCheck Flexikon https://flexikon.doccheck.com/de/Post-Authorisation_Safety_Study

3. A Non-Interventional Post-Authorization Safety Study (PASS) for Active Safety Surveillance of Recipients of the Pfizer-BioNTech COVID-19 mRNA vaccine in the EU | HMA-EMA Catalogues of real-world data sources and studies https://catalogues.ema.europa.eu/node/3089/administrative-details

4. C4591010_FINAL APPROVED PROTOCOL_20MAY2021.pdf https://catalogues.ema.europa.eu/sites/default/files/document_files/C4591010_FINAL%20APPROVED%20PROTOCOL_20MAY2021.pdf

5. C4591010_PROTOCOL AMENDMENT 2_07JAN2022.pdf https://catalogues.ema.europa.eu/sites/default/files/document_files/C4591010_PROTOCOL%20AMENDMENT%202_07JAN2022.pdf

6. C4591010_PROGRESS REPORT_31AUG2021.pdf https://catalogues.ema.europa.eu/sites/default/files/document_files/C4591010_PROGRESS%20REPORT_31AUG2021.pdf

7. Public Assessment Report https://assets.publishing.service.gov.uk/media/63529601e90e07768265c115/COVID-19_mRNA_Vaccine_BNT162b2__UKPAR___PFIZER_BIONTECH_ext_of_indication_11.6.2021.pdf

8. FOI 2389 document 7 https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-2389-07.pdf

9. Comirnaty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside-modified) https://www.huber.embl.de/msmb/extras/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf

10. Comirnaty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside-modified) https://www.massimilianoalfonso.it/foia/3/3-A8b.pdf

11. 20250825_ISPE25_pfizer.pdf https://vac4eu.org/wp-content/uploads/2025/09/20250825_ISPE25_pfizer.pdf

12. ISPE25_Program_v4_1.pdf https://www.pharmacoepi.org/ISPE/assets/File/ISPE25_Program_v4_1.pdf

13. 202408_icpe24_pfizer.pdf https://vac4eu.org/wp-content/uploads/2025/08/202408_icpe24_pfizer.pdf