Der heiße Scheiß Teil 3 – Kann dsDNA alleine bereits Schlaganfälle auslösen?

Novel insight into cGAS-STING pathway in ischemic stroke: from pre- to post-disease

Christie Laura Grace hat auf Twitter eine spannendes Review besprochen und eine interessante Hypothese anhand dieser Studie aufgestellt. Anscheinend könnte dsDNA, also doppelsträngige DNA, nicht nur Gene stilllegen über den sogenannten RNAi-Mechanismus, sie könnte auch Schlaganfälle auslösen.

DAS war mir neu.

Wie das möglicherweise geschieht, hat sie in diesem Twitter-Thread erklärt (https://twitter.com/_HeartofGrace_/status/1714482073149346299), den ich hiermit auch für die deutschen Leser, die nicht Twitter affin sind, archiviere, aus den üblichen Gründen (verschwindet auf Twitter schnell irgendwo im Nirwana, unübersichtlich…)

Also, nicht meine Recherche, nicht meine Arbeit, sondern nur deutschsprachige Archivierung einer Erklärung eines spannenden neuen Papers durch einen anderen Wissenschaftler.

Das Paper hat einen etwas sperrigen Namen, der mich direkt abgeschreckt hätte:

Novel insight into cGAS-STING pathway in ischemic stroke: from pre- to post-disease

(https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1275408)

Ich hasse Pathways. Beim Wort “Pathway“ also Signaltransduktionskaskaden schalte ich normalerweise direkt ab, weil ich die schon im Studium nicht mochte. Von der cGAS-STING Signalkaskade habe ich meinen Lebtag noch nie gehört, das gebe ich offen zu.

Die Basics gibt es aber sogar auf der englischen Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/CGAS%E2%80%93STING_cytosolic_DNA_sensing_pathway

Dieser Pathway kann anscheinend auch Autoimmunreaktionen triggern.

In solchen Fällen brauche auch ich jemanden, der mir erklärt, was das bedeuten könnte, und das in einfachen Worten.

Das hat Christie auf Twitter gemacht.

Da doppelsträngige DNA (dsDNA) eine mögliche Verunreinigung der Plörren ist, und diese aufgrund der LNP die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, ist dieses Paper möglicherweise ein weiteres Puzzlestück, auch wenn es erneut, wie gewohnt, an Labordaten mangelt, diese Hypothese wasserfest zu beweisen.

Der Original-Thread hat viele Star Trek Bilder, die ich nicht zielführend fand, und daher nicht übernommen habe.

Der Twitter Thread erklärt die Highlights des Papers, das dieses auch als Highlights gleich am Anfang benennt, so dass man vor dem Lesen des Reviews weiß, was die „Take Home Message“ ist. Die Autoren wissen wohl auch, dass nicht alle bis zum Ende lesen, daher haben sie diese Hauptlernziele des Reviews direkt an den Anfang gestellt:

1.      „Der cGAS-STING-Signalweg ist ein Entzündungsmediator als Reaktion auf dsDNA.“

2.      „Der cGAS-STING-Weg ist mit dem Beginn der neuroinflammatorischen Reaktion beim ischämischen Schlaganfall verbunden.“

3.      „Der cGAS-STING-Signalweg ist an verschiedenen Formen von reguliertem Zelltod beteiligt.“

Das Vorhandensein von dsDNA aktiviert den cGAS-STING-Signalweg - einen Teil des angeborenen Immunsystems. Der cGAS-STING-Signalweg erkennt dsDNA, wodurch die Immun- und Entzündungsreaktion ausgelöst wird, die zu einem ischämischen Schlaganfall führt.

cGAS (Cyclic GMP-AMP Synthase) ist wie ein Sensor in Ihrem Körper, wie ein Rauchmelder. Er erkennt Anzeichen von Problemen. Wenn sie etwas Verdächtiges wahrnimmt, sendet sie ein Signal aus.

STING (Stimulator of Interferon Genes) ist wie der Alarm, der ausgelöst wird, wenn der Rauchmelder (cGAS) ein Problem feststellt. Er empfängt das Signal von cGAS und löst eine Reihe von Reaktionen aus. Wenn STING aktiviert wird, alarmiert es Ihr Immunsystem, das so etwas wie Ihre körpereigene Abwehrkraft ist. Ihr Immunsystem macht sich dann bereit, die Ursache des Problems (dsDNA-Plasmid) zu bekämpfen.

Die Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs durch dsDNA löst eine Neuroinflammation im Gehirn aus. Es kommt zu proinflammatorischen Signalen und zur Aktivierung von Immunzellen wie Mikroglia. Das Abwehrsystem des Gehirns, einschließlich Immunzellen wie Mikroglia (die im Gehirn ansässigen Immunzellen), wird aktiv. Es ist, als ob das "Sicherheitsteam" des Gehirns mobilisiert wird, um auf die Bedrohung zu reagieren. Der cGAS-STING setzt Signale frei, die wie ein Ruf nach Verstärkung wirken. Diese Signale teilen den Immunzellen mit, dass sie sich auf den Einsatz vorbereiten sollen, und locken auch andere Immunzellen an den Tatort, ähnlich wie eine Sirene sowohl die örtlichen als auch zusätzliche Polizeikräfte an einen Tatort alarmiert.

Die Mikroglia sind so etwas wie die Ersthelfer des Gehirns. Sie werden aktiver und sind bereit, Schäden zu beseitigen und die Bedrohung zu bekämpfen. Diese Aktivität kann manchmal zu Entzündungen führen, mit denen sich das Gehirn gegen mögliche Schäden wehrt.

cGAS-STING induziert verschiedene Arten des Zelltods, wie Ferroptose, Pyroptose, Apoptose und Nekroptose. Diese Formen des regulierten Zelltods tragen zu den mit Schlaganfällen verbundenen Hirnschäden bei.

Wenn cGAS-STING als Reaktion auf dsDNA aktiviert wird, kann es verschiedene Arten des Absterbens von Gehirnzellen auslösen. Es ist wie ein "Selbstzerstörungsmechanismus" für Zellen im Gehirn.

Ferroptose ist eine besondere Form des Zelltods, bei der die Gehirnzellen aufgrund eines Überschusses an Eisen und bestimmten Fetten im Gehirn zusammenbrechen. Es ist, als würden die Zellen rosten und auseinanderfallen.

Bei der Pyroptose explodieren die Gehirnzellen förmlich und setzen Stoffe frei, die weitere Entzündungen verursachen können. Es ist, als würden die Zellen aufplatzen und Chaos im Gehirn verursachen.

Bei der Apoptose sterben die Gehirnzellen auf sehr geordnete und kontrollierte Weise ab. Es ist, als würden die Zellen einen programmierten "Selbstmord" begehen, um weitere Schäden zu verhindern, genau wie bei einer Selbstzerstörung.

Nekroptose ist eine chaotische Form des Zelltods, bei der die Zellen anschwellen und platzen, was eine Entzündung verursacht. Es ist, als ob die Zellen unkontrolliert aufplatzen würden.

Es ist, als würden verschiedene Waffen im Raum verschiedene Arten von Schäden verursachen, was die Gesamtsituation verschlimmert. Das Gehirn wird durch das Vorhandensein von dsDNA von mehreren Formen des Zell- und Gewebetods heimgesucht.

Dann reagiert das Immunsystem auf die dsDNA, indem es Entzündungssignale freisetzt und Immunzellen ins Gehirn lockt. Diese Immunreaktion kann die Schäden im ohnehin schon gestressten Hirngewebe noch verschlimmern.

Raumschiff Enterprise-Alarm:

Stellen Sie sich das Gehirn als die USS Enterprise vor, ein Raumschiff auf einer friedlichen Mission. Plötzlich entdeckt die Besatzung einen außerirdischen Eindringling in Form von dsDNA.

ROTER ALARM! Die Besatzung aktiviert "Roten Alarm" und fährt die Schilde hoch (wodurch Entzündungssignale ausgelöst werden), um sich auf einen möglichen Kampf vorzubereiten.

Zeit, Verstärkung herbeizubeamen!

Als Reaktion auf die Bedrohung ruft das Schiff befreundete Raumschiffe (Immunzellen) aus benachbarten Galaxien herbei. Sie eilen zur Hilfe, kommen aber mitten in einer kosmischen Schlacht (Schlaganfall) an, die bereits im Gange ist.

Das Problem ist, dass die Weltraumschlacht (Schlaganfall) heftig ist und die plötzliche Ankunft weiterer Raumschiffe (Immunzellen) das intergalaktische Chaos noch verschlimmert.

Wenn das Immunsystem also dsDNA wahrnimmt, ist das so, als ob die Enterprise die Anwesenheit von Außerirdischen entdeckt und Verstärkung anfordert. Das scheint zwar eine gute Idee zu sein, kann aber inmitten eines intensiven Weltraumgefechts (Schlaganfall) zu weiteren interstellaren Turbulenzen führen.

Anders ausgedrückt: Wenn dsDNA im Gehirn entdeckt wird, löst sie eine Reaktion des Immunsystems aus. Diese Reaktion umfasst die Freisetzung von Signalen, die die Entzündung fördern, und die Rekrutierung von Immunzellen, wie Mikroglia, in dem betroffenen Gebiet. Diese Reaktion soll zwar das Gehirn schützen, kann aber die Situation unbeabsichtigt verschlimmern, da sie den Stress und die Schäden, die bereits bei einem Schlaganfall auftreten, noch verstärkt. Kurzum, ist die Reaktion des Immunsystems, das Gehirn zu schützen, kann ungewollt zu dem Problem beitragen und die Folgen eines Schlaganfalls möglicherweise verschlimmern.

Natürlich ist dies eine reale Erscheinung. Es passiert nicht bei jedem, der die Spritze erhält, aber es passiert bei einigen Menschen.

Ihle-Hansen H, Bøås H, Tapia G, Hagberg G, Ihle-Hansen H, Berild JD, Selmer R, Karlstad Ø, Gulseth HL, Ariansen I. Stroke After SARS-CoV-2 mRNA Vaccine: A Nationwide Registry Study. Stroke. 2023 May;54(5):e190-e193. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.040430. Epub 2023 Mar 30. PMID: 36994734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36994734/

Die Kohorte umfasste 4 139 888 Personen, 49,8 % Frauen und 6,7 % waren ≥80 Jahre alt. Während der ersten 28 Tage nach einer mRNA-Impfung erlitten 2104 Personen einen Schlaganfall (82 % ischämische Schlaganfälle, 13 % intrazerebrale Blutungen und 5 % Subarachnoidalblutungen).

BMJ. First reported cases of clots in large arteries causing stroke following covid-19 vaccination | BMJ. BMJ. Published May 26, 2021. https://www.bmj.com/company/newsroom/first-reported-cases-of-clots-in-large-arteries-causing-stroke-following-covid-19-vaccination/